p75ニューロトロフィン受容体の概日制御は、脳由来の神経栄養因子を介して星状細胞のエネルギー代謝をリセットするために、Nrf2とc-RELの代替活性化をもたらします。

概日時計遺伝子は、体内のニューロトロフィンを通じてエネルギー代謝を部分的に調節します。低親和性ニューロトロフィン受容体P75NTRは、転写因子時計BMAL1複合体によって直接調節されるクロック成分です。脳由来の神経栄養因子（BDNF）は脳で発現し、ニューロンと星状細胞間の代謝相互作用を調整する上で重要な役割を果たします。BDNFは、TRKBおよびP75NTR受容体を介して信号を伝達します。このレビューは、P75NTRの概日制御を介したBDNFが、脳星状細胞のグルコースとグリコーゲン代謝の毎日のリセットにつながり、ニューロンとの機能的相互作用に対応する新しい分子メカニズムを強調しています。星状細胞はグリコーゲンをエネルギー貯留層として保存して、活性ニューロンに糖溶解代謝産物乳酸を提供します。星状細胞は、細胞内受容体チロシンキナーゼドメインを欠く切り捨てられた受容体TRKB.T1を主に発現します。TRKB.T1は、Rho GTPaseの調節を通じて細胞の形態を調節する能力を保持します。対照的に、P75NTRは、BDNFによる刺激時に生物活性脂質セラミドの生成を媒介し、PKA活性化を阻害します。セラミドがPKCζを直接活性化すると、グリコーゲンと脂質合成の刺激とRhoAの活性化におけるTrkb.T1-P75NTR-セラミド-PKCζシグナル伝達軸の重要性について説明します。セラミド-PKCζ-カセインキナーゼ2シグナル伝達はNRF2を活性化して、抗酸化酵素のアップレギュレーションを介した酸化的リン酸化をサポートします。p75NTRの非存在下で、Trkb.T1はアデノシンA2ARおよびドーパミンD1R受容体と機能的に相互作用してCAMP-PKAシグナル伝達を促進し、RAC1およびNF-κBC-RELを活性化し、グリコーゲンの加水分解、糖新生、および好気性糖溶解を好みます。したがって、星状細胞のp75NTRレベルの日中の変化は、ニューロンとの代謝相互作用に対応するために、BDNFを介してエネルギー代謝をリセットします。

Circadian clock genes regulate energy metabolism partly through neurotrophins in the body. The low affinity neurotrophin receptor p75NTR is a clock component directly regulated by the transcriptional factor Clock:Bmal1 complex. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is expressed in the brain and plays a key role in coordinating metabolic interactions between neurons and astrocytes. BDNF transduces signals through TrkB and p75NTR receptors. This review highlights a novel molecular mechanism by which BDNF via circadian control of p75NTR leads to daily resetting of glucose and glycogen metabolism in brain astrocytes to accommodate their functional interaction with neurons. Astrocytes store glycogen as an energy reservoir to provide active neurons with the glycolytic metabolite lactate. Astrocytes predominantly express the truncated receptor TrkB.T1 which lacks an intracellular receptor tyrosine kinase domain. TrkB.T1 retains the capacity to regulate cell morphology through regulation of Rho GTPases. In contrast, p75NTR mediates generation of the bioactive lipid ceramide upon stimulation with BDNF and inhibits PKA activation. As ceramide directly activates PKCζ, we discuss the importance of the TrkB.T1-p75NTR-ceramide-PKCζ signaling axis in the stimulation of glycogen and lipid synthesis and activation of RhoA. Ceramide-PKCζ-casein kinase 2 signaling activates Nrf2 to support oxidative phosphorylation via upregulation of antioxidant enzymes. In the absence of p75NTR, TrkB.T1 functionally interacts with adenosine A2AR and dopamine D1R receptors to enhance cAMP-PKA signaling and activate Rac1 and NF-κB c-Rel, favoring glycogen hydrolysis, gluconeogenesis and aerobic glycolysis. Thus, diurnal changes in p75NTR levels in astrocytes resets energy metabolism via BDNF to accommodate their metabolic interaction with neurons.