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プロテインキナーゼモノポールスピンドル1は、有糸分裂の開始時にスピンドルアセンブリチェックポイントで重要な役割を果たします。MPS1の過剰発現は、広範囲のヒト腫瘍と相関しているため、効果的で特異的な阻害剤を見つけるための魅力的な標的となります。この作業では、タンパク質MPS1自体の分子動力学シミュレーションと、結晶構造に基づく阻害剤と天然基質を備えたタンパク質結合システムを実行しました。報告された経口バイオアベイラブル1 H-ピロロ[3,2-C] MPS1のピリジン阻害剤は、触媒部位で安定した結合を維持しましたが、天然基質ATPは留まることはできませんでした。3つのシステムの安定性と柔軟性の比較研究により、触媒部位内のβシート領域の位置シフトが明らかになりました。これは、阻害メカニズムがβシート領域を安定化することによるものであることを示しています。MM-GB/PBSA法で計算された結合遊離エネルギーは、阻害剤とATPに対する異なる結合親和性を示しています。最後に、分子動的シミュレーション中のタンパク質と阻害剤間の相互作用を測定してカウントしました。残基Gly605およびLeu654は、分子動的シミュレーションによる阻害剤の安定した結合のための重要なホットスポットとして示唆されました。私たちの結果は、非阻害タンパク質の触媒部位内でシフトする重要な位置を明らかにしています。分子動的シミュレーションによって見つかったホットスポットとともに、結果は阻害メカニズムの重要な情報を提供し、新規阻害剤の設計に参照されます。
プロテインキナーゼモノポールスピンドル1は、有糸分裂の開始時にスピンドルアセンブリチェックポイントで重要な役割を果たします。MPS1の過剰発現は、広範囲のヒト腫瘍と相関しているため、効果的で特異的な阻害剤を見つけるための魅力的な標的となります。この作業では、タンパク質MPS1自体の分子動力学シミュレーションと、結晶構造に基づく阻害剤と天然基質を備えたタンパク質結合システムを実行しました。報告された経口バイオアベイラブル1 H-ピロロ[3,2-C] MPS1のピリジン阻害剤は、触媒部位で安定した結合を維持しましたが、天然基質ATPは留まることはできませんでした。3つのシステムの安定性と柔軟性の比較研究により、触媒部位内のβシート領域の位置シフトが明らかになりました。これは、阻害メカニズムがβシート領域を安定化することによるものであることを示しています。MM-GB/PBSA法で計算された結合遊離エネルギーは、阻害剤とATPに対する異なる結合親和性を示しています。最後に、分子動的シミュレーション中のタンパク質と阻害剤間の相互作用を測定してカウントしました。残基Gly605およびLeu654は、分子動的シミュレーションによる阻害剤の安定した結合のための重要なホットスポットとして示唆されました。私たちの結果は、非阻害タンパク質の触媒部位内でシフトする重要な位置を明らかにしています。分子動的シミュレーションによって見つかったホットスポットとともに、結果は阻害メカニズムの重要な情報を提供し、新規阻害剤の設計に参照されます。
Protein kinase monopolar spindle 1 plays an important role in spindle assembly checkpoint at the onset of mitosis. Over expression of MPS1 correlated with a wide range of human tumors makes it an attractive target for finding an effective and specific inhibitor. In this work, we performed molecular dynamics simulations of protein MPS1 itself as well as protein bound systems with the inhibitor and natural substrate based on crystal structures. The reported orally bioavailable 1 h-pyrrolo [3,2-c] pyridine inhibitors of MPS1 maintained stable binding in the catalytic site, while natural substrate ATP could not stay. Comparative study of stability and flexibility of three systems reveals position shifting of β-sheet region within the catalytic site, which indicates inhibition mechanism was through stabilizing the β-sheet region. Binding free energies calculated with MM-GB/PBSA method shows different binding affinity for inhibitor and ATP. Finally, interactions between protein and inhibitor during molecular dynamic simulations were measured and counted. Residue Gly605 and Leu654 were suggested as important hot spots for stable binding of inhibitor by molecular dynamic simulation. Our results reveal an important position shifting within catalytic site for non-inhibited proteins. Together with hot spots found by molecular dynamic simulation, the results provide important information of inhibition mechanism and will be referenced for designing novel inhibitors.
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