膵臓癌における転移関連肺腺癌転写-1（MALAT-1）の役割

転移関連肺腺癌転写-1（MALAT-1）は、膵臓癌および他のいくつかの腫瘍の患者にとって陰性予後因子である長い非コードRNA（LNCRNA）です。この研究では、PANC1および他の膵臓癌細胞株におけるMALAT-1のノックダウンが細胞の増殖、生存、および移動を減少させることを示しています。以前に、PANC1細胞のLNCRNASホッテップとHotairの同様の結果を観察しました。ただし、MALAT-1によって調節された遺伝子のRNASEQ比較は、HOTTIP/Hotair制御遺伝子との最小限のオーバーラップを示しています。MALAT-1ノックダウン後の遺伝子発現の変化の分析では、このLNCRNAがN-MYCダウンレギュレートされた遺伝子-1（NDRG-1）を含むいくつかの腫瘍抑制因子様遺伝子を抑制していることが示されています。PRC2複合メンバー）。また、特異性タンパク質SP1、SP3、およびSP4はPANC1細胞で過剰発現し、SPタンパク質の発現を減少させる小分子によるSPノックダウンまたは治療もMALAT-1発現を減少させることが観察されました。また、p53l/l; lsl-krasg12dl/+; p48cre +/-（p53l/l/krasg12d）およびp53l/+; lslkrasg12dl/+; p48cre +/-（p53l/krasg12d）mice on p53/+/krasg12d）miceであるkras-overexpressing p53l/l; lsl-krasg12dl/+; lslkrasg12dl/+; p48creを生成しました。 - およびそれぞれヘテロ接合。これらのマウスは、膵管腺癌様腫瘍を急速に発症し、マラット-1 - / - マウスと交配しました。これらのRAS過剰発現マウスの1つまたは2つのマラット1対立遺伝子の損失は、死までの時間に大きな影響を与えないことが観察されました。ただし、p53-/+（ヘテロ接合体）マウスでのmalat-1の喪失は、寿命をわずかに増加させます。

Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript-1 (MALAT-1) is a long non-coding RNA (lncRNA) that is a negative prognostic factor for patients with pancreatic cancer and several other tumors. In this study, we show that knockdown of MALAT-1 in Panc1 and other pancreatic cancer cell lines decreases cell proliferation, survival and migration. We previously observed similar results for the lncRNAs HOTTIP and HOTAIR in Panc1 cells; however, RNAseq comparison of genes regulated by MALAT-1 shows minimal overlap with HOTTIP/HOTAIR-regulated genes. Analysis of changes in gene expression after MALAT-1 knockdown shows that this lncRNA represses several tumor suppressor-like genes including N-myc downregulated gene-1 (NDRG-1), a tumor suppressor in pancreatic cancer that is also corepressed by EZH2 (a PRC2 complex member). We also observed that Specificity proteins Sp1, Sp3 and Sp4 are overexpressed in Panc1 cells and Sp knockdown or treatment with small molecules that decrease Sp proteins expression also decrease MALAT-1 expression. We also generated Kras-overexpressing p53L/L;LSL-KrasG12DL/+;p48Cre+/- (p53L/L/KrasG12D) and p53L/+;LSLKrasG12DL/+;p48Cre+/- (p53L/+/KrasG12D) mice which are p53 homo- and heterozygous, respectively. These mice rapidly develop pancreatic ductal adenocarcinoma-like tumors and were crossed with MALAT-1-/- mice. We observed that the loss of one or two MALAT-1 alleles in these Ras overexpressing mice does not significantly affect the time to death; however, the loss of MALAT-1 in the p53-/+ (heterozygote) mice slightly increases their lifespan.