非定型ケモカイン受容体2は、マウスの進行性免疫複合糸球体腎炎の腎炎症と線維症を制限します

D6とも呼ばれる非定型ケモカイン受容体2（ACKR2）は、内在化と分解により炎症性ケモカインの局所レベルを調節します。糸球体腎炎におけるACKR2の潜在的な抗炎症機能を調査するために、C57/BL6野生型およびACKR2欠損マウスで自家腎毒性腎炎を誘導しました。腎ACKR2の発現は、腎炎中の間質性リンパ内皮に増加し、局在化しました。2週間でACKR2 - / - マウスは、野生型マウスと比較して、アルブミン尿および尿素レベルの増加を発症しました。組織学的分析により、ACKR2-/ - 腎臓内の糸球体および尿細管間質コンパートメントの構造的損傷の増加が明らかになりました。これは、CD4+ T細胞および単核貪食の過剰な腎白血球浸潤と、尿細管腸膜の数が増加したが、ノックアウトマウスでは糸球体ではないと相関していた。炎症性メディエーターの発現、特に線維性組織リモデリングのマーカーは、腎症のACKR2 - / - 腎臓におけるCCL2のようなACKR2炎症性ケモカインリガンドのより高いレベルとともに増加しました。in vitroでは、糸球体ではなく、TNF刺激尿細管間質組織におけるACKR2欠乏症が化学カキンレベルを増加させませんでした。これらの結果は、間質性リンパ内皮細胞におけるACKR2発現に沿っています。これは、活性化白血球の領域リンパ節への流出も保証します。一貫して、ネフライトACKR2 - / - マウスは、局所T細胞活性化の減少によって示される適応細胞免疫応答の減少を示しました。しかし、これは、尿細管間質性ケモカインレベル、白血球浸潤、および線維症の同時に増加したため、腎毒性腎炎のACKR2 - / - マウスの腎臓の悪化した損傷を妨げませんでした。したがって、ACKR2は、進行性腎毒性腎炎における腎炎症と線維性リモデリングを制限する上で重要です。したがって、ACKR2は、免疫複合糸球体腎炎の治療的介入の潜在的な標的である可能性があります。

The atypical chemokine receptor 2 (ACKR2), also named D6, regulates local levels of inflammatory chemokines by internalization and degradation. To explore potential anti-inflammatory functions of ACKR2 in glomerulonephritis, we induced autologous nephrotoxic nephritis in C57/BL6 wild-type and Ackr2-deficient mice. Renal ACKR2 expression increased and localized to interstitial lymphatic endothelium during nephritis. At two weeks Ackr2-/-mice developed increased albuminuria and urea levels compared to wild-type mice. Histological analysis revealed increased structural damage in the glomerular and tubulointerstitial compartments within Ackr2-/- kidneys. This correlated with excessive renal leukocyte infiltration of CD4+ T cells and mononuclear phagocytes with increased numbers in the tubulointerstitium but not glomeruli in knockout mice. Expression of inflammatory mediators and especially markers of fibrotic tissue remodeling were increased along with higher levels of ACKR2 inflammatory chemokine ligands like CCL2 in nephritic Ackr2-/- kidneys. In vitro, Ackr2 deficiency in TNF-stimulated tubulointerstitial tissue but not glomeruli increased chemokine levels. These results are in line with ACKR2 expression in interstitial lymphatic endothelial cells, which also assures efflux of activated leukocytes into regional lymph nodes. Consistently, nephritic Ackr2-/- mice showed reduced adaptive cellular immune responses indicated by decreased regional T-cell activation. However, this did not prevent aggravated injury in the kidneys of Ackr2-/- mice with nephrotoxic nephritis due to simultaneously increased tubulointerstitial chemokine levels, leukocyte infiltration and fibrosis. Thus, ACKR2 is important in limiting renal inflammation and fibrotic remodeling in progressive nephrotoxic nephritis. Hence, ACKR2 may be a potential target for therapeutic interventions in immune complex glomerulonephritis.