浸透ストレス誘発毒性は、トランスジェニックCエレガンスモデルにおけるオートファジーの調節不全を介してパーキンソン病の関連効果を悪化させます

凝集しやすいタンパク質の蓄積は、ユビキチン - プロテアソームやオートファジー経路などの細胞クリアランスメカニズムを含むパーキンソン病（PD）を含む多くの神経障害の主要な代表です。複数の遺伝的および環境的要因に関連することが知られているPDは、α-シヌクレインタンパク質の凝集と中脳のドーパミン作動性ニューロンの喪失によって特徴付けられます。この疾患は、他の心血管の病気にも関連しています。ここでは、遺伝モデルCaenorhabditis elegans（C. elegans）を使用して、パーキンソニズムの調節に向けた外因性エピジェネティックな因子として、超性および低血圧症状を表すハイパーおよび低浸透圧誘導毒性の効果に関する研究からの発見を報告します。我々の研究は、浸透圧毒性がα-シヌクレイン凝集、オートファジー性涙点、脂質含有量、酸化ストレスに悪影響を及ぼしたことを示した。さらに、オートファジー活性の低下は、浸透圧ストレス毒性におけるα-シヌクレイン凝集体の非効率的なクリアランスを引き起こし、それによってα-シヌクレイン沈着を促進する可能性があることを理解します。スペルミジンによるオートファジーの薬理学的誘導は、このようなストレス条件におけるこれらのタンパク質の毒性効果から細胞を保護するための有用なメカニズムであることが証明されました。私たちの研究は、これらの条件で凝集したタンパク質を除去するためにオートファジーが必要であるという証拠を提供します。特定のオートファジー経路を研究すると、浸透圧ストレス誘発毒性は、MTOR経路の関与によって結ばれたATG-7およびLGG-1依存性オートファジー経路と主に関連していることがわかります。これは、C。elegansのPDモデル内の超浸透圧および低浸透圧の疾患における疾患への統一された経路を表しています。

The accumulation of aggregate-prone proteins is a major representative of many neurological disorders, including Parkinson's disease (PD) wherein the cellular clearance mechanisms, such as the ubiquitin-proteasome and autophagy pathways are impaired. PD, known to be associated with multiple genetic and environmental factors, is characterized by the aggregation of α-synuclein protein and loss of dopaminergic neurons in midbrain. This disease is also associated with other cardiovascular ailments. Herein, we report our findings from studies on the effect of hyper and hypo-osmotic induced toxicity representing hyper and hypotensive condition as an extrinsic epigenetic factor towards modulation of Parkinsonism, using a genetic model Caenorhabditis elegans (C. elegans). Our studies showed that osmotic toxicity had an adverse effect on α-synuclein aggregation, autophagic puncta, lipid content and oxidative stress. Further, we figure that reduced autophagic activity may cause the inefficient clearance of α-synuclein aggregates in osmotic stress toxicity, thereby promoting α-synuclein deposition. Pharmacological induction of autophagy by spermidine proved to be a useful mechanism for protecting cells against the toxic effects of these proteins in such stress conditions. Our studies provide evidence that autophagy is required for the removal of aggregated proteins in these conditions. Studying specific autophagy pathways, we observe that the osmotic stress induced toxicity was largely associated with atg-7 and lgg-1 dependent autophagy pathway, brought together by involvement of mTOR pathway. This represents a unifying pathway to disease in hyper- and hypo-osmotic conditions within PD model of C. elegans.