高グルコース毒性は、AICAR-Transformylase/Imp Cyclohydrolaseによって媒介され、Caenorhabditis elegansのAMP活性化プロテインキナーゼによって緩和されます

酵素AICAR-TRANSFORFORASE/IMP Cyclohydrolase（ATIC）は、プリンDE NOVO合成の最後の2つのステップを触媒します。5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオシド（AICAR）を代謝します。これはAMPアナログであり、AMP活性化キナーゼ（AMPK）の活性化につながります。AICAR-ATATの経路が、高グルコース（HG）媒介DNA損傷応答とAICARを介したAMPK活性化に役割を果たすかどうかを調査し、ニューロン損傷と寿命の短縮に対するグルコースの有害な影響を説明しました。HGは、ATIC、C55F2.1（ATIC-1）のCaenorhabditis elegansホモログの発現と活性を上方制御し、反応性酸素種とメチルグリオキサール由来の進行糖化最終生成物のレベルを増加させました。ATIC-1の過剰発現は、標準条件とHg条件の両方で寿命と頭部運動性と頭部の運動性を減少させ、ニューロン損傷を増加させました。Hg下でのRNAIによるATIC-1発現の阻害は、寿命の増加と頭部運動性とニューロン損傷の減少、反応性酸素種、およびメチルグリオキサール由来の進行糖化最終生成物蓄積と関連していました。この効果は、Superoxide Dismutase（SOD-3）やGlyoxalase-1（GLOD-4）などのDNA損傷または抗酸化防御経路への影響とは無関係でしたが、AMPKおよびAICARの蓄積に依存していました。AMPKを通じて、AICAR治療もHgの悪影響を減らしました。ミトコンドリア阻害剤ロテノンは、C。elegansの糖毒性効果の主要な標的としてミトコンドリアを指して、Hg条件下でのglucot毒性効果にATIC-1が関与していると結論付けて、Hg効果のAICAR/AMPK誘発性改善を廃止しました。-1式またはAICARおよびAMPK誘導を介して。

The enzyme AICAR-transformylase/IMP cyclohydrolase (ATIC) catalyzes the last two steps of purine de novo synthesis. It metabolizes 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR), which is an AMP analogue, leading to activation of AMP-activated kinase (AMPK). We investigated whether the AICAR-ATIC pathway plays a role in the high glucose (HG)-mediated DNA damage response and AICAR-mediated AMPK activation, explaining the detrimental effects of glucose on neuronal damage and shortening of the lifespan. HG up-regulated the expression and activity of the Caenorhabditis elegans homologue of ATIC, C55F2.1 (atic-1), and increased the levels of reactive oxygen species and methylglyoxal-derived advanced glycation end products. Overexpression of atic-1 decreased the lifespan and head motility and increased neuronal damage under both standard and HG conditions. Inhibition of atic-1 expression, by RNAi, under HG was associated with increased lifespan and head motility and reduced neuronal damage, reactive oxygen species, and methylglyoxal-derived advanced glycation end product accumulation. This effect was independent of an effect on DNA damage or antioxidant defense pathways, such as superoxide dismutase (sod-3) or glyoxalase-1 (glod-4), but was dependent on AMPK and accumulation of AICAR. Through AMPK, AICAR treatment also reduced the negative effects of HG. The mitochondrial inhibitor rotenone abolished the AICAR/AMPK-induced amelioration of HG effects, pointing to mitochondria as a prime target of the glucotoxic effects in C. elegans We conclude that atic-1 is involved in glucotoxic effects under HG conditions, either by blocked atic-1 expression or via AICAR and AMPK induction.