抗生物質イベルメクチンは、ミトコンドリア機能障害と酸化ストレスを誘導することにより、慢性骨髄性白血病のアポトーシスを選択的に誘導します。

ミトコンドリアは、正常な造血細胞と比較して、ミトコンドリア機能への独自の依存関係を考えると、血液がんの有望な標的です。この概念に沿って、アンテル症の薬物イベルメクチンがミトコンドリア機能障害と酸化ストレスを誘導することにより、慢性骨髄性白血病（CML）細胞を選択的に殺すことを示します。イベルメクチンは、通常の骨髄（NBM）CD34セルよりもCML細胞株K562および一次CML CD34にカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導するのに有意に効果的です。イベルメクチンはまた、標準的なCMLチロシンキナーゼ阻害剤のin vitroおよびin vivoの有効性を増強します。機械的には、イベルメクチンは呼吸複合体I活性を阻害し、K562およびCML CD34細胞のミトコンドリア呼吸を抑制します。興味深いことに、ミトコンドリアの呼吸は、悪性CD34細胞と比較してNBM CD34で低いことを示しています。さらに、イベルメクチンは、NBM CD34細胞と同様の方法でNBM CD34細胞のミトコンドリア機能障害を誘導しますが、NBM CD34セルはCML CD34cellよりもイベルメクチンに対して著しく敏感です。これらは、NBM CD34セルがCML CD34セルよりもミトコンドリア機能障害に対してより耐えられることを示唆しています。一貫して、イベルメクチンは、通常のカウンターパートよりもCMLの酸化ストレスと損傷のレベルが高くなります。抗酸化NACはイベルメクチンの効果を救い、CMLでの作用のメカニズムとして酸化ストレスを確認します。私たちの研究は、CML治療のためにイベルメクチンを再利用するための基本的な証拠を提供します。私たちの研究は、CMLにおけるミトコンドリア呼吸を標的とする治療的価値も強調しています。

Mitochondria has been a promising target in blood cancer given their unique dependencies on mitochondrial functions compared to normal hematopoietic cells. In line with this concept, we show that an anthelminthic drug ivermectin selectively kills chronic myeloid leukemia (CML) cells via inducing mitochondrial dysfunctions and oxidative stress. Ivermectin is significantly more effective in inducing caspase-dependent apoptosis in CML cell line K562 and primary CML CD34 than normal bone marrow (NBM) CD34 cells. Ivermectin also augments in vitro and in vivo efficacy of standard CML tyrosine kinase inhibitors. Mechanistically, ivermectin inhibits respiratory complex I activity and suppresses mitochondrial respiration in K562 and CML CD34 cells. Interestingly, we demonstrate that mitochondrial respiration are lower in NBM CD34 compared to malignant CD34 cells. In addition, ivermectin also induces mitochondrial dysfunctions in NBM CD34 cells in a similar manner as in CML CD34 cells whereas NBM CD34 cells are significantly less sensitive to ivermectin than CML CD34 cells. These suggest that NBM CD34 cells are more tolerable to mitochondrial dysfunctions than CML CD34 cells. Consistently, ivermectin induces higher levels of oxidative stress and damage in CML than normal counterparts. Antioxidant NAC rescues ivermectin's effects, confirming oxidative stress as the mechanism of its action in CML. Our work provides the fundamental evidence to repurpose ivermectin for CML treatment. Our work also highlights the therapeutic value of targeting mitochondria respiration in CML.