グルカゴン受容体拮抗作用は、糖尿病マウスでAMPを介したプロテインキナーゼを促進することにより、グルコース代謝と心機能を改善します

グルカゴン受容体拮抗作用の抗糖尿病性の可能性は、インスリン中心の臨床環境で使用する機会を提供します。2型糖尿病におけるグルカゴン受容体拮抗作用の代謝効果を調査するために、leprdb/dbおよびlepob/obマウスを、グルカゴン受容体のヒトモノクローナル抗体および競合拮抗薬であるREMD 2.59で治療しました。予想どおり、REMD 2.59は肝臓のグルコース産生を抑制し、血糖を改善します。驚くべきことに、それはまた、肝臓と骨格筋の両方でインスリン作用を促進し、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を介した脂質酸化の増加と一致します。さらに、数ヶ月にわたる毎週のREMD 2.59治療は、糖尿病性心筋症から保護します。これらの機能的改善は、全身環境の修正に由来するだけではありません。リポタンパク質リパーゼの心特異的過剰発現を伴う非糖尿病マウスも、REMD 2.59治療後の収縮機能の改善を示します。これらの観察結果は、高グルカン血症が脂肪毒性条件を可能にし、疾患の進行中のインスリン抵抗性と心機能障害の発生を可能にすることを示唆しています。

The antidiabetic potential of glucagon receptor antagonism presents an opportunity for use in an insulin-centric clinical environment. To investigate the metabolic effects of glucagon receptor antagonism in type 2 diabetes, we treated Leprdb/db and Lepob/ob mice with REMD 2.59, a human monoclonal antibody and competitive antagonist of the glucagon receptor. As expected, REMD 2.59 suppresses hepatic glucose production and improves glycemia. Surprisingly, it also enhances insulin action in both liver and skeletal muscle, coinciding with an increase in AMP-activated protein kinase (AMPK)-mediated lipid oxidation. Furthermore, weekly REMD 2.59 treatment over a period of months protects against diabetic cardiomyopathy. These functional improvements are not derived simply from correcting the systemic milieu; nondiabetic mice with cardiac-specific overexpression of lipoprotein lipase also show improvements in contractile function after REMD 2.59 treatment. These observations suggest that hyperglucagonemia enables lipotoxic conditions, allowing the development of insulin resistance and cardiac dysfunction during disease progression.