CYP1A1代謝の変調：健康への悪影響から化学予防や治療オプションへ

ヒトシトクロムP450（CYP）1A1遺伝子は、複数の外因性および内因性基質を代謝するモノオキシゲナーゼをコードします。CYP1A1は、ベンゾ[A]ピレンと関連する多環芳香族炭化水素の酸化的代謝で悪名高いものになり、これらの化学物質を非常に強力なヒト発がん物質に変換しました。CYP1A1発現は、主にアリール炭化水素受容体（AHR）によって制御されます。これは、多環芳香族炭化水素やダイオキシンを含む持続性有機汚染物質の結合によって活性化が誘導される転写因子です。したがって、CYP1A1の発現と活性の誘導は、AHR活性化および関連する生体異物代謝のバイオマーカーとして、また多様な動物種および人間の毒性として機能します。CYP1A1活性の決定は、現代の毒物学的概念とテストガイドラインに統合されており、この酵素のリスク評価と化学物質の調節の非常に重要性を強調しています。さらに、CYP1A1は化学発がんの化学的発明の分子標的として機能しますが、現在の文献は、その阻害または誘導が有益な効果を及ぼすかどうかについて議論の余地があります。治療用途に関しては、CYP1A1による代謝活性化を必要とする最初の抗がんプロングラグが利用可能であり、したがってCYP1A1陽性腫瘍の特定の除去を可能にします。ただし、これらの薬物の応用範囲は、さまざまなヒト癌で頻繁に観察されるCYP1A1のダウンレギュレーションのために制限される場合があり、おそらく内因性AHRリガンドの代謝の減少とAHRの持続的な活性化と関連する腫瘍促進反応につながります。ここでは、CYP1A1に関する現在の知識を、外因性および内因性基質の代謝の重要なプレーヤーとして、およびヒトの悪性腫瘍の予防と治療のための有望な標的分子として要約します。

The human cytochrome P450 (CYP) 1A1 gene encodes a monooxygenase that metabolizes multiple exogenous and endogenous substrates. CYP1A1 has become infamous for its oxidative metabolism of benzo[a]pyrene and related polycyclic aromatic hydrocarbons, converting these chemicals into very potent human carcinogens. CYP1A1 expression is mainly controlled by the aryl hydrocarbon receptor (AHR), a transcription factor whose activation is induced by binding of persistent organic pollutants, including polycyclic aromatic hydrocarbons and dioxins. Accordingly, induction of CYP1A1 expression and activity serves as a biomarker of AHR activation and associated xenobiotic metabolism as well as toxicity in diverse animal species and humans. Determination of CYP1A1 activity is integrated into modern toxicological concepts and testing guidelines, emphasizing the tremendous importance of this enzyme for risk assessment and regulation of chemicals. Further, CYP1A1 serves as a molecular target for chemoprevention of chemical carcinogenesis, although present literature is controversial on whether its inhibition or induction exerts beneficial effects. Regarding therapeutic applications, first anti-cancer prodrugs are available, which require a metabolic activation by CYP1A1, and thus enable a specific elimination of CYP1A1-positive tumors. However, the application range of these drugs may be limited due to the frequently observed downregulation of CYP1A1 in various human cancers, probably leading to a reduced metabolism of endogenous AHR ligands and a sustained activation of AHR and associated tumor-promoting responses. We here summarize the current knowledge on CYP1A1 as a key player in the metabolism of exogenous and endogenous substrates and as a promising target molecule for prevention and treatment of human malignancies.