BCR-ABL阻害剤ニロチニブは、単球由来のヒト樹状細胞の表現型と機能に影響を与えます

慢性骨髄性白血病（CML）では、転座T（9; 22）は、BCRアブラブアブラブの治療によって標的に標的になった腫瘍生成シグナル伝達を媒介するチロシンキナーゼである融合タンパク質BCR-ABR（ブレークポイントクラスター領域 - アベルソンマウス白血病）をもたらします。イマチニブのような阻害剤。ただし、BCR-ABL阻害剤は抗腫瘍免疫にも影響を与える可能性があります。たとえば、イマチニブは、T細胞応答の開始と維持において中心的な役割を果たす樹状細胞（DC）の機能を損なうことが報告されました。一方、少なくともBCR-ABLキナーゼドメイン変異の患者では、BCR-ABLを阻害するニロチニブのような第2世代BCR-ABL阻害剤がBCR-ABLを阻害することが治療の標準になりました。この研究では、ヒト単球由来のDCに対するニロチニブの治療濃度の影響を分析し、その効果をイマチニブと比較しました。CD14のカートされたダウンレギュレーションとCD1AおよびCD83のアップレギュレーションの減少によって明らかにされたように、両方のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）がDCSへの単球の分化を同等かつ有意に障害したことがわかりました。これは、TKIの撤回後に部分的にしか復元されませんでした。さらに、TKIの両方が活性化誘発性IL-12p70およびC-Cモチーフケモカインリガンド（CCL）3分泌を有意に減少させ、CCL2およびCCL5の発散TKI効果を観察しました。対照的に、NilotinibのみがDCSの移動能力とMLRにT細胞免疫応答を誘導する能力を著しく損なった。我々の結果は、イマチニブとニロチニブが抗腫瘍免疫への影響に関して著しく異なる可能性があることを示しています。したがって、将来の組み合わせアプローチと特にCML治療における研究を停止するために、最も適切なBCR-ABL阻害剤の選択には慎重に検討する必要があります。

In chronic myeloid leukemia (CML), the translocation t(9;22) results in the fusion protein BCR-ABL (breakpoint cluster region-abelson murine leukemia), a tyrosine kinase mediating oncogenic signaling which is successfully targeted by treatment with BCR-ABL inhibitors like imatinib. However, BCR-ABL inhibitors may also affect antitumor immunity. For instance, it was reported that imatinib impairs the function of dendritic cells (DCs) that play a central role in initiating and sustaining T cell responses. Meanwhile, second generation BCR-ABL inhibitors like nilotinib, which inhibits BCR-ABL with enhanced potency have become standard of treatment, at least in patients with BCR-ABL kinase domain mutations. In this study we analyzed the influence of therapeutic concentrations of nilotinib on human monocyte-derived DCs and compared its effects to imatinib. We found that both tyrosine kinase inhibitors (TKI) comparably and significantly impaired differentiation of monocytes to DCs as revealed by curtated downregulation of CD14 and reduced upregulation of CD1a and CD83. This was only partially restored after withdrawal of the TKI. Moreover, both TKI significantly reduced activation-induced IL-12p70 and C-C motif chemokine ligand (CCL) 3 secretion, while divergent TKI effects for CCL2 and CCL5 were observed. In contrast, only nilotinib significantly impaired the migratory capacity of DCs and their capacity to induce T-cell immune responses in MLRs. Our results indicate that imatinib and nilotinib may differ significantly with regard to their influence on antitumor immunity. Thus, for future combinatory approaches and particularly stop studies in CML treatment, choice of the most suitable BCR-ABL inhibitor requires careful consideration.