アルツハイマー病におけるAMPKとMTORの同時活性化のミトコンドリアスーパーオキシドジスムターゼ2およびペルオキシレドキシン1および4ベースのメカニズムの酸化ストレスと減少

背景：新たな証拠は、代謝機能障害がアルツハイマー病（AD）の病因に関与しているという仮説を支持しています。代謝機能障害の1つの側面には、アデノシンモノリン酸キナーゼプロテインキナーゼ（AMPK）の機能不全とラパマイシン（MTOR）代謝軸の哺乳類標的の機能障害が含まれます。これは、脳血管疾患、タイプ2糖尿病および脳脳脳肉会などのADの主要な原因のいくつかに広く存在します。イベント。この代謝の調節不全の根底にある分子基盤は重要な課題のままですが、老化によるミトコンドリア機能障害は、AMPK/MTORシグナル伝達経路を活性化するための重要な要因であると思われ、異常な神経エネルギー代謝とAD病理学につながります。 方法：LECIA共焦点顕微鏡による免疫蛍光イメージングを使用して、AMPK/MTORの活性化を分析しました。同時に、スーパーオキシドジスムターゼ2（SOD2）およびペルオキシレドキシン1および4（P1およびP4）のミトコンドリア抗酸化酵素のレベルは、タンパク質とDANAの酸化とともに、AD（n = 8）および正常（n = 7の死後脳で調べられました。）AD病理学における代謝機能障害の役割を評価する対象。 結果：MTORでのAMPK阻害制御にもかかわらず、AMPKとMTOR（P-AMPKおよびP-MTOR）の同時リン酸化（P-AMPKおよびP-MTOR）が、高リン酸化TAUとの高い共局在を伴うAD脳で観察されました。SOD2およびP1およびP4のミトコンドリア抗酸化酵素は、P-AMPK、P-MTORおよびP-TAU陽性細胞で、より高いレベルのDNAおよびタンパク質酸化とともに大幅に減少しました。 結論：集合的に、AMPKおよびMTOR代謝軸はAD脳で高度に活性化されていると結論付けます。AMPKとMTOR間の抑制リンクは破壊されているように見えますが、ADのAMPKとMTORの同時活性化の基礎となるメカニズムとして酸化ストレスをお勧めします。

BACKGROUND: Emerging evidence supports the hypothesis that metabolism dysfunction is involved in pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). One aspect of metabolic dysfunction includes dysregulation of adenosine monophosphate kinase protein kinase (AMPK) and mammalian target of rapamycin (mTOR) metabolic axis, which is extensively present in some of the leading causes of AD such as cerebrovascular diseases, type 2 diabetes and brain ischaemic events. While the molecular basis underlying this metabolic dysregulation remains a significant challenge, mitochondrial dysfunction due to aging appears to be an essential factor to activate AMPK/mTOR signaling pathway, leading to abnormal neuronal energy metabolism and AD pathology. METHODS: Using immunofluorescent imaging by Lecia confocal microscopy, we analyzed the activation of AMPK/mTOR. Concurrently, the level of mitochondrial antioxidant enzymes of superoxide dismutase 2 (SOD2) and peroxiredoxin 1 and 4 (p1 and p4) along with protein and DANA oxidation were examined to in postmortem brains of AD (n= 8) and normal (n= 7) subjects to evaluate the metabolism dysfunction role in AD pathology. RESULTS: In spite of AMPK inhibitory control on mTOR, concurrent phosphorylation of AMPK and mTOR (p-AMPK and p-mTOR) was observed in AD brains with high colocalization with hyperphosphorylated tau. Mitochondrial antioxidant enzymes of SOD2 and p1 and p4 were substantially decreased in p-AMPK, p-mTOR and p-tau positive cells along with higher levels of DNA and protein oxidation. CONCLUSION: Collectively, we conclude that AMPK and mTOR metabolic axis is highly activated in AD brains. While the inhibitory link between AMPK and mTOR seems to be disrupted, we suggest oxidative stress as the underlying mechanism for concurrent activation of AMPK and mTOR in AD.