AZD9977の前臨床薬理学：臓器保護を電解質排泄への影響から分離する新しいミネラルコルチコイド受容体モジュレーター

過剰なミネラルコルチコイド受容体（MR）活性化は、標的臓器の機能障害、血管損傷、および線維症を促進します。エプレレノンのようなMR拮抗薬は心不全の治療に使用されますが、化合物の継続性高カリウム血症リスクのため、それらの使用は限られています。ここでは、高カリウム血症を引き起こすメカニズムに基づいた責任の低下にもかかわらず、階級中のMRモジュレーターであるAZD9977が心臓の保護を示すという証拠を提示します。AZD9977 in vitro効力とMRへの結合モードは、レポーター遺伝子、結合、補因子動員アッセイ、およびX線結晶材料を使用して特徴付けられました。臓器保護は、ユニネフェクト化されたDB/DBマウスとユニフェクト化ラットをアルドステロンと高塩を投与して研究しました。尿中電解質排泄に対する単一化合物量の急性効果は、低塩食でラットでテストされました。AZD9977とエプレレノンは、同様のヒトMR in vitroの効力を示しました。エプレノンとは異なり、AZD9977はMRとの独自の相互作用パターンのため、部分的なMR拮抗薬です。これは、エプレレノンと比較した場合、共因子ペプチドの明確な動員をもたらします。AZD9977用量は、db/db uni-nephrectomized MICEおよびuni-nephrectomizedラットのエプラレノンと同様に、アルブミン尿を依存して依存して減少させ、腎臓の組織病理学を改善しました。急性試験では、AZD9977は尿中Na+/K+比に影響を与えませんでしたが、エプレノンはNa+/K+比の用量を依存して増加させました。AZD9977は選択的なMRモジュレーターであり、尿電解質排泄に急性効果のない臓器保護を保持しています。これにより、高カリウム血症リスクの低下が予測され、AZD9977は高カリウム血症の傾向がある患者に安全で効果的な治療を実現する可能性があります。

Excess mineralocorticoid receptor (MR) activation promotes target organ dysfunction, vascular injury and fibrosis. MR antagonists like eplerenone are used for treating heart failure, but their use is limited due to the compound class-inherent hyperkalemia risk. Here we present evidence that AZD9977, a first-in-class MR modulator shows cardio-renal protection despite a mechanism-based reduced liability to cause hyperkalemia. AZD9977 in vitro potency and binding mode to MR were characterized using reporter gene, binding, cofactor recruitment assays and X-ray crystallopgraphy. Organ protection was studied in uni-nephrectomised db/db mice and uni-nephrectomised rats administered aldosterone and high salt. Acute effects of single compound doses on urinary electrolyte excretion were tested in rats on a low salt diet. AZD9977 and eplerenone showed similar human MR in vitro potencies. Unlike eplerenone, AZD9977 is a partial MR antagonist due to its unique interaction pattern with MR, which results in a distinct recruitment of co-factor peptides when compared to eplerenone. AZD9977 dose dependently reduced albuminuria and improved kidney histopathology similar to eplerenone in db/db uni-nephrectomised mice and uni-nephrectomised rats. In acute testing, AZD9977 did not affect urinary Na+/K+ ratio, while eplerenone increased the Na+/K+ ratio dose dependently. AZD9977 is a selective MR modulator, retaining organ protection without acute effect on urinary electrolyte excretion. This predicts a reduced hyperkalemia risk and AZD9977 therefore has the potential to deliver a safe, efficacious treatment to patients prone to hyperkalemia.