ゲドゥニンおよびキボリン - 誘導体は、接着Gタンパク質共役受容体GPR56/ADGRG1およびGPR114/ADGRG5の小分子部分アゴニストです。

接着Gタンパク質共役受容体（AGPCR）は、複数の癌および神経疾患の潜在的な治療標的として浮上しています。ただし、これらの受容体に作用する調節化合物はほとんどありません。AGPCRの大部分は孤児であり、一般的な活性化メカニズムは最近定義されています。AGPCRは、つながれたアゴニストによって活性化されます。AGPCRは、生合成中に自分自身を構成し、細胞外ドメイン（ECD）と7トランスメンブレンスパニングドメイン（7TM）を含む2部構成の受容体を生成します。ECD解離は、Gタンパク質シグナル伝達を開始するテザーアゴニストを明らかにします。テザーされたアゴニスト領域を模倣する合成ペプチドは、AGPCRを活性化できます。私たちは、小分子がペプチドアゴニストと同じように作用できると仮定しました。血清応答要素ルシフェラーゼ遺伝子レポーターアッセイを使用した2000コンパウンドスペクトルコレクションライブラリの高スループットスクリーニングにより、AGPCR GPR56/ADGRG1を活性化できる2つの関連クラスの小分子が明らかになりました。同定された最も強力な化合物は、3-α-アセトキシディヒドロデオキシドニン、つまり3-α-dogでした。3-α-DOG活性化エンジニアリング、低活性GPR56 7TM独立した生化学および細胞ベースのアッセイでは、EC50が約5μM。この化合物はまた、AGPCRのサブセットを活性化しましたが、テストした2つのクラスA GPCRSは活性化しませんでした。3-α-dogを介した受容体活性化のモードは、部分アゴニストのモードです。3-α-dog活性化GPR56はペプチドアゴニストよりも効率的ではなく、ペプチドアゴニストと部分的なアゴニストの薬理学的特徴である内因性テザーアゴニストの両方に拮抗する可能性があります。まとめると、このユニークなクラス受容体を理解するための非常に貴重なリソースとして役立つAGPCR部分アゴニストの新しいグループを発見しました。

Adhesion G protein-coupled receptors (aGPCRs) have emerged as potential therapeutic targets in multiple cancers and in neurologic diseases. However, there are few modulatory compounds that act on these receptors. The majority of aGPCRs are orphans and a general activation mechanism has only recently been defined: aGPCRs are activated by a tethered agonist. aGPCRs constitutively cleave themselves during biosynthesis to generated two-part receptors comprising an extracellular domain (ECD) and a 7-transmembrane spanning domain (7TM). ECD dissociation reveals the tethered agonist initiating G protein signaling. Synthetic peptides that mimic the tethered agonist region can activate aGPCRs. We hypothesized that small molecules could act in the same way as peptide agonists. High throughput screening of the 2000-compound Spectrum Collection library using the serum response element luciferase gene reporter assay revealed two related classes of small molecules that could activate the aGPCR GPR56/ADGRG1. The most potent compound identified was 3-α-acetoxydihydrodeoxygedunin, or 3-α-DOG. 3-α-DOG activated engineered, low-activity GPR56 7TM in independent biochemical and cell-based assays with an EC50 of ∼5 μM. The compound also activated a subset of aGPCRs but not two class A GPCRs tested. The mode of 3-α-DOG-mediated receptor activation is that of partial agonist. 3-α-DOG activated GPR56 less efficaciously than peptide agonist and could antagonize both the peptide agonist and the endogenous tethered agonist, which are pharmacological hallmarks of partial agonists. Taken together, we have uncovered a novel group of aGPCR partial agonists that will serve as invaluable resources for understanding this unique class receptors.