イトラコナゾールは、TGF-β/SMAD2/3シグナル伝達を抑制することにより、膵臓癌細胞の浸潤と移動を阻害します

膵臓癌は、世界中でがん関連死亡率の4番目の主要な原因であり、全体的な5年生存率は8％未満です。膵臓癌の治療において、一般的に使用される広域抗真菌剤であるイトラコナゾール（ITZ）の治療効果を研究し、基礎となる抗がんメカニズムを明らかにしました。細胞増殖、アポトーシス、浸潤、および移動に対するITZの影響は、それぞれMTTアッセイとコロニー形成アッセイ、フローサイトメトリー、創傷スクラッチアッセイ、トランスウェルアッセイによって観察されました。膵臓癌細胞の上皮から間葉系遷移（EMT）に対するITZの効果を調査するために、ウエスタンブロッティングと免疫蛍光を実施しました。組換え形質転換成長因子-β（TGF-β）およびTGF-β中和抗体を使用して、TGF-β/SMAD2/3シグナル伝達に対するITZの効果を研究しました。in vivoでのITZの治療的役割を調査するために、自発的な膵臓癌を抱えるトランスジェニック操作マウスが適用されました。ITZが生存率を阻害し、膵臓癌細胞のアポトーシスを誘発したことを報告します。さらに、ITZは膵臓癌細胞の浸潤と移動を抑制しました。ITZ治療はEMTの抑制において効率的であり、ITZの効果はTGF-β/SMAD2/3シグナル伝達障害によって部分的に媒介されることがわかりました。ITZの効果の媒介におけるTGF-β/SMAD2/3シグナル伝達の役割は、組換えTGF-βが誘導した結果に基づいて確認されましたが、TGF-βは膵臓癌細胞の浸潤と移動と同様にEMTを阻害しました。。また、ITZの抗癌効果は、組換えTGF-βによって部分的に逆転する可能性があります。さらに、ITZによる治療は、in vivoでの腫瘍の成長を抑制しました。まとめると、ITZは膵臓癌の治療のための新しい化学療法剤として潜在的に機能する可能性があることをお勧めします。

Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer-associated mortality worldwide, with an overall 5-year survival rate <8%. We studied the therapeutic effect of itraconazole (ITZ), a commonly used broad-spectrum anti-fungal agent, in the treatment of pancreatic cancer, and to reveal the underlying anticancer mechanisms. Effects of ITZ on cell proliferation, apoptosis, invasion and migration were observed by MTT assays and colony formation assays, flow cytometry, wound scratch assays and transwell assays, respectively. Western blotting and immunofluorescence were performed to investigate the effect of ITZ on the epithelial to mesenchymal transition (EMT) of pancreatic cancer cells. Recombinant transforming growth factor-β (TGF-β) and TGF-β neutralizing antibody were used to study the effect of ITZ on the TGF-β/SMAD2/3 signaling. Transgenic engineered mice which harboring the spontaneous pancreatic cancer was applied to investigate the therapeutic role of ITZ in vivo. We report that ITZ inhibited the viability and induced apoptosis of pancreatic cancer cells. Furthermore, ITZ suppressed the invasion and migration of pancreatic cancer cells. We found that ITZ treatment was efficient in suppressing EMT and that the effect of ITZ was partially mediated by impaired TGF-β/SMAD2/3 signaling. The role of TGF-β/SMAD2/3 signaling in mediating the effect of ITZ was confirmed based on the results that recombinant TGF-β induced, but the TGF-β neutralizing antibody inhibited EMT as well as the invasion and migration of pancreatic cancer cells. Also, the anticancer effect of ITZ could be partially reversed by recombinant TGF-β. Furthermore, treatment with ITZ suppressed growth of tumor in vivo. Taken together, we suggest that ITZ may potentially serve as a new chemotherapeutic agent for the treatment of pancreatic cancer.