乳がんのバイオマーカーとしての血清中のHER2の細胞外ドメイン

乳がんは世界中の主要な健康問題です。乳がんの約15％で、膜貫通タンパク質である表皮成長因子受容体HER2が過剰発現しています。このHER2の過剰発現は、攻撃的な疾患の形態と臨床予後不良に関連しています。HER2の細胞外ドメイン（ECD）は、「ECD Shedding」として知られるタンパク質分解メカニズムによって血液に放出されます。このタンパク質分解脱落は、膜に膜に構成的に活性な切り捨てられた受容体を残し、完全な長さの受容体よりも10-100倍発癌性が高く、癌細胞の成長と生存を促進します。HER2 ECDの脱落は転移中に増加します：一次乳がん患者の15％が血清HER2 ECD（SHER2 ECD）のレベルが上昇しているのに対し、転移性疾患患者のレベルは45％に達します。したがって、SHER2 ECDは、がんの再発とHER2を過剰に発現する患者の疾患状態を監視するための有望なバイオマーカーとして提案されています。それにもかかわらず、2016年、米国臨床腫瘍学会は、臨床医に、HER2陽性乳がん患者のための補助療法の選択を導くために可溶性HER2レベルを使用しないようにアドバイスしています。現在、このモニタリングの臨床的影響の証拠のレベルが不十分であっても、発癌抗原や癌抗原15-3などのバイオマーカーは、転移性乳癌疾患を監視するために広く使用されています。この記事では、SHER2 ECDが乳がんのバイオマーカーとしてある状況で使用される可能性があるという証拠をレビューします。この血清バイオマーカーは、初期段階腫瘍の診断のための腫瘍HER2状態の直接的な測定に置き換えられません。それは、特に抗HER2療法に対するがんの進行および治療反応の指標として、予後の転移性疾患で特に有用かもしれません。これらのデータにより、SHER2 ECDは、がんの再発と転移を検出するための有望なバイオマーカーと見なされるべきです。

Breast cancer is a major health problem worldwide. In ~15% of breast cancers, the epidermal growth factor receptor HER2, a transmembrane protein, is overexpressed. This HER2 overexpression is associated with an aggressive form of the disease and a poor clinical prognosis. The extracellular domain (ECD) of HER2 is released into the blood by a proteolytic mechanism known as "ECD shedding". This proteolytic shedding leaves a constitutively active truncated receptor in the membrane that is 10-100-fold more oncogenic than the full-length receptor and promotes the growth and survival of cancer cells. Shedding of the HER2 ECD is increased during metastasis: whereas 15% of primary breast cancer patients have elevated levels of serum HER2 ECD (sHER2 ECD), the levels reach 45% in patients with metastatic disease. Thus, sHER2 ECD has been proposed as a promising biomarker for cancer recurrence and for monitoring the disease status of patients overexpressing HER2. Nevertheless, in 2016, the American Society of Clinical Oncology advises clinicians not to use soluble HER2 levels to guide their choice of adjuvant therapy for patients with HER2-positive breast cancer, because the evidence was considered not strong enough. Currently, biomarkers such as carcinoembryonic antigen and cancer antigen 15-3 are widely used to monitor metastatic breast cancer disease even if the level of evidence of clinical impact of this monitoring is poor. In this article, we review the evidence that sHER2 ECD might be used in some situations as a biomarker for breast cancer. Although this serum biomarker will not replace the direct measurement of tumor HER2 status for diagnosis of early-stage tumors; it might be especially useful in metastatic disease for prognosis, as an indicator of cancer progression and of therapy response, particularly to anti-HER2 therapies. Owing to these data, sHER2 ECD should be considered as a promising biomarker to detect cancer recurrence and metastasis.