ガドリニウム磁気共鳴画像法

造影剤は、診断画像の情報量を増やす医薬品です。これらは、コントラストの基本的なメカニズムに影響を与える組織の固有の特性を変更することにより、診断画像の感度と特異性を向上させるのに役立ちます。薬剤の戦略的な局在化により、組織の特性が局所的に変化し、優先的な増強がもたらされます。 MRI は、画像化される組織の複数の固有の特性を使用するため、診断手段の中でも独特です。他のすべての画像診断モダリティは、画像形成のための 1 つの固有の組織特性に依存します。さらに、MRI は、コンピュータ断層撮影法とは異なり、コントラストのメカニズムにおいて定量的またはパラメータ的に特異なものではありません。 MRI における信号強度とコントラストの決定要因は、スピン密度 (p)、感受率 (x)、プロトン緩和 (T および T)、および運動 (拡散および灌流) です。それぞれは MRI 信号強度に影響を与える組織特性であり、理論的には、コントラスト強調の目的で薬理学的に操作できるパラメーターです。臨床使用が承認されている 4 つの造影剤はすべて、組織の緩和時間を変更します。 1994 年の時点で、米国では 3 種類の MRI 造影剤が臨床使用として承認されています。さらに 6 種類の MRI 造影剤が 1995 年から 2017 年にかけて臨床使用として FDA によって承認されました。 (ガドリニウム ジエチレン トリアミン五酢酸ビスメチルアミド (GD-DTPA-BMA)、ガドテリドール (ガドリニウム-1,4,7- トリス (カルボキシメチル)-10-(2' ヒドロキシプロピル)-1, 4, 7 -10-テトラアザシクロドデカン (Gd-HPD03A])、ガドテル酸メグルミン (ガドリニウム-テトラアザシクロドデカン四酢酸 (Gd-DOTA)、Dotarem®、ガドベン酸ジメグルミン、ガドブトロール。CNS の造影剤強化 MR イメージング用に承認されていない他の 2 つの薬剤 (ガドホスベセト三ナトリウム)アブラバールは、大動脈腸骨血管の MR 血管造影用に承認された血管内「血液プール」薬剤であり、血清アルブミンへの強い結合 (および有効分子サイズが大きい) により透過性が制限されます。開いた血液脳関門を通過するため、CNS への適合性が制限される一方、Eovist は、注射用量の 50% が肝細胞によって取り込まれて除去されるため、CNS 用途には不適切な承認済みの肝臓特異的薬剤です。査読付きジャーナルに掲載された多数の研究により、CNS 画像処理に承認された 7 種類のガドリニウムベースの MRI 造影剤の安全性と有効性が確認されていますが、これらの造影剤間の違い、およびこれらの違いが臨床上の意思決定と診断感度に与える影響は依然として残っています。誤解され、時には過小評価されます。これらの薬剤は概して類似しており、細胞外に分布し、腎糸球体濾過によって急速に除去される水溶性の高いガドリニウムキレートです。物理化学的特性の違いは、構造設計の特徴、つまり、Gd キレート錯体における全体的な負電荷の有無、有機キレート配位子の直鎖または大環状骨格の使用です。これらの違いにより、非荷電キレートまたは中性荷電キレートの配合と投与の柔軟性が向上し、大環状リガンド骨格を中心に構築されたキレートの Gd キレート解離の減少につながります (Ibrahim MA, Ph.D. Dissertation MCW, Milwaukee, WI, 1994)。 Gd-DTPA と Gd-DOTA はイオン性 (荷電) であり、溶液中ではそれぞれ -2 と -1 の電荷を持ちます。 Gd-HP-D03A および Gd-DTPA-MBA は非イオン性 (帯電していないか、正味電荷がゼロ) です。 Gd-DTPA と Gd-DTPA-BMA は、同じ直鎖状トリアミン骨格に基づいています。 Gd-DOTA および Gd-HPD03A は、大環状テトラミン フレームワークに基づいています。分子量 (547 ～ 573) とその緩和能 (20 MHz で 3.6 ～ 3.8 mM、63 MHz で 4.5 mM) は、溶液中と血漿中で非常によく似ています (42 MHz で 4.5 ～ 5.5 mM) (44-46)。浸透圧と粘度は大きく異なり、一般にイオン性薬剤の方が非イオン性薬剤よりも高くなります。ガドリニウムはランタニド系列の金属の 1 つであり、キレート錯体の金属であり、4f7 準軌道構造を持ち、7/2 のスピン量子数を加えます。これは、8 つの配位数と 7 つの不対電子を意味します。画像のコントラストは、対象領域と周囲の明るさの差です。異なる組織タイプ間の明るさの差が大きいほど、通常、それらを相互に区別することが容易になります。特定の組織におけるガドリニウムベースの造影剤の濃度は、造影剤の薬物動態、造影剤の構造、造影剤の構造上の電荷、磁場の強度、組織および器官の環境、器官および組織の構造に依存します。インビトロでは、造影剤濃度は緩和度 (R) に直線的に関係すると考えられています。ただし、生体内では、これは追加のリラックス効果によって制限されます。ガドリニウムベースの造影剤は常磁性です。つまり、これらの原子は強磁性物質や超常磁性物質のように作用し、正の磁化率を持っています。常磁性物質の影響は、正の磁化率を持つ他の物質の影響よりも数桁弱いです。常磁性原子は独立した磁気拡散モーメントを持っています。印加された磁場がオフになると、誘導された磁化はゼロに戻ります。インビボでの増強は、組織信号強度 (SI) の増加によって達成されますが、縦緩和時間 (T1) と横緩和時間 (T2) は減少します。常磁性原子は、このメカニズムによって MR 信号に影響を及ぼし、T1 および T2 緩和の効率を向上させます。 T1 と T2 の両方の緩和効率は向上しますが、ほとんどの状況では T1 効果が優勢です。ほとんどの MRI 造影剤は希土類元素ガドリニウムのキレートであり、T1 強調画像で増加した信号 (「陽性コントラスト」) を生成します (T2 強調画像への影響は一般に無視できます)。超常磁性酸化鉄 (SPIO) などの陰性 MRI 造影剤は、現在広く使用されていません。ガドリニウムベースの造影剤は、主な用途と化学構造によって分類できます。後者は、ガドリニウムベースの薬剤の安全性プロファイルを決定するのに役立ちます。これについては後で説明します (「安全性」を参照)。実際の目的のために、ガドリニウム造影剤は細胞外、血液プール、または肝胆道に分類できます。細胞外薬剤: これらが最も一般的に使用されます。これらは通常、血液および体の細胞外空間に非特異的に分布する低分子量化合物であり、腫瘍や炎症のイメージング、磁気共鳴血管造影 (MRA) などに使用されます。これらは、磁気共鳴関節造影法 (MRA でもありますが、文脈により磁気共鳴血管造影法と混同しないでください) の関節内薬剤としても使用できます。ガドリニウム剤の関節内使用は米国では適応外とみなされていることに注意しなければなりません。血液プール薬剤: これらの薬剤は、磁気共鳴血管造影法でほぼ独占的に使用されます。前述の細胞外薬剤は一般的に使用されますが、動脈系におけるこれらの薬剤の最初の通過を捕捉するには、画像のタイミングが正確でなければなりません。一方、血液プール造影剤は血管内半減期が長いため、短い動脈初回通過段階をはるかに超えてイメージング時間を延長できます。これらの薬剤は、高分子薬剤と低分子量薬剤にさらに細分されます。高分子剤は現在臨床では使用されていません。低分子量薬剤の中で最も重要なものは、ヒト血漿中のアルブミンに非共有結合して血液プール薬剤となるモノマーであるガドフォスベセット三ナトリウム（アブラバール、以前はバソビスト）である。肝胆道系薬剤: これらの薬剤は、局所性肝病変の識別と診断を改善するために設計されており、ガドベン酸ジメグルミン (Gd-BOPTA、MultiHance) およびガドキセチン酸 (Gd-EOB-DTPA、Eovist、Primovist) が含まれます。 Gd-BOPTA には、肝細胞の洞側および細管側からの取り込みを可能にする親油性部分があります。肝臓での取り込みは注射量の 5% 未満であり、遅延画像で強調表示されます。この時点で血管内成分はほとんどが腎臓から排泄されています。したがって、投与後の最初の数分間は、Gd-BOPTA は従来の細胞外薬剤として機能します。しかし、投与後 40 ～ 120 分で正常肝実質の顕著かつ長期的な増強が見られ、その時点で局所的な肝臓病変が正常肝臓の増強とは対照的に暗い病変として目立ちます。明らかな欠点は、診断画像を取得するまでに 40 分待たなければならないことです。

Contrast agents are pharmaceuticals that increase the information content of diagnostic images. They serve to improve the sensitivity and specificity of diagnostic images by altering the intrinsic properties of tissues, which influence the fundamental mechanisms of contrast. Strategic localization of the agent can regionally change the tissue properties and result in preferential enhancement. MRI is unique among diagnostic modalities because it uses more than one intrinsic property of the tissue being imaged. All other diagnostic imaging modalities depend on one inherent tissue property for image formation. Further, MRI is neither quantitatively nor parametrically singular in its contrast mechanism, as is computed tomography. The determinants of signal intensity and contrast in MRI are spin density (p), susceptibility (x), proton relaxation (T and T), and motion (diffusion and perfusion). Each is a tissue characteristic that influences MRI signal intensity and, in theory, a parameter that can be manipulated pharmacologically for the purpose of contrast enhancement. All four contrast agents approved for clinical use alter the relaxation times of tissues. Three MRI contrast agents have been approved for clinical use in the United States as of 1994. Six more MRI contrast agents were approved by FDA for clinical use from 1995 through 2017: gadopentetate dimeglumine (gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid (Gd-DTPA), gadodiamide (gadolinium diethylene triamine penta-acetic acid bis-methylamide (GD-DTPA-BMA), Gadoteridol (Gadolinium-1,4,7- tris (carboxymethyl)-10-(2' hydroxypropyl)-1, 4, 7 -10-tetraazacyclododecane (Gd-HPD03A]), gadoterate meglumine (gadolinium-tetraazacyclododecane tetra acetic acid (Gd-DOTA), Dotarem®, gadobenate dimeglumine; gadobutrol. Two other agents that are not approved for Contrast-Enhanced MR imaging of the CNS (gadofosveset trisodium and gadoxetic acid have distinct properties that render them unsuitable for this indication. Ablavar is an intravascular “blood-pool” agent approved for MR angiography of the aorto-iliac vessels, whose strong binding to serum albumin (and large effective molecular size) restricts permeability across the open blood-brain barrier, which limits CNS suitability applications, while Eovist is an approved liver-specific agent inappropriate for CNS applications because 50% of the injected dose is taken up and eliminated by hepatocytes. Although numerous studies published in peer-reviewed journals have confirmed the safety and efficacy of the seven gadolinium-based, MRI contrast agents approved for CNS imaging, differences among these agents and the impact these differences may have on clinical decision-making and diagnostic sensitivity remain misunderstood and sometimes underappreciated.  These agents are broadly similar - highly water-soluble gadolinium chelates that extracellularly distributed and eliminated rapidly through renal glomerular filtration. Differences in physicochemical properties are structural design features, i.e., the presence or absence of overall negative charge on the Gd-chelate complex, use of linear or macrocyclic frameworks for the organic chelating ligands. These differences lead to the greater formulation and dosing flexibility for the uncharged or neutral charged chelates and reduced Gd-chelate dissociation for those built around a macrocyclic ligand framework (Ibrahim MA, Ph.D. Dissertation MCW, Milwaukee, WI, 1994). Gd-DTPA and Gd-DOTA are ionic (charged), with -2 and -1 charge in solution, respectively. Gd-HP-D03A and Gd-DTPA-MBA are non-ionic (uncharged or with a zero net charge). Gd-DTPA and Gd-DTPA-BMA are based on the same linear triamine framework. Gd-DOTA and Gd-HPD03A are based on a macrocyclic tetramine framework. The molecular weight (547-573) and their relaxivity (3.6-3.8 mMs at 20 MHz, 4.5 mMs at 63 MHz) are very similar in solution and in plasma (4.5-5.5 mMs at 42 MHz) (44-46). Osmolarity and viscosity are widely different, generally higher for the ionic than the non-ionic agents. Gadolinium is one of the metals in the Lanthanide series, the metal of the chelate complexes, has a 4f7 sub-orbital configuration add a spin quantum number of7/2. This implies a coordination number of 8 and seven unpaired electrons.  Image contrast is the difference in brightness between an area of interest and the surroundings. The larger the difference in brightness between different tissue types, the easier it usually is to differentiate them from each other. Gadolinium-based contrast agent concentration in a certain tissue depends on the pharmacokinetics of the contrast agent, the structure of an agent, charge on the structure of an agent, magnetic field strength, tissue and organs’ environment, and organ and tissue architecture. In vitro, the contrast agent concentration is considered to be linearly related to relaxivity (R). In vivo, however, this is limited by additional relaxation effects. Gadolinium-based contrast agents are paramagnetic, that is, these atoms act like ferromagnetic and superparamagnetic substances, and have a positive magnetic susceptibility. The effect of paramagnetic substances is several order of magnitude weaker than that of other substances with positive susceptibility. Paramagnetic atoms have independent magnetically diffused moments. The induced magnetization returns to zero when the applied magnetic field is turned off. Enhancement in-vivo is achieved by an increase in the tissues signal intensity (SI), but a decrease in Longitudinal Relaxation time (T1) and Transverse Relaxation time (T2). Paramagnetic atoms exert their influence on the MR signal by this mechanism and improve the efficiency of T1 and T2 relaxation. Although, both T1 and T2 relaxation efficiency are improved, T1 effects predominate, in most situations. Most MRI contrast agents are chelates of the rare-earth element gadolinium and produce an increased signal (“positive contrast”) on T1-weighted images (the effect on T2-weighted images is generally negligible).  Negative MRI contrast agents, such as superparamagnetic iron oxide (SPIO), are not currently in widespread use. Gadolinium-based contrast agents can be classified by their primary use as well as their chemical structure. The latter can be helpful in determining the safety profile of gadolinium-based agents and will be discussed later (see Safety). For practical purposes, gadolinium contrast agents can be classified as extracellular, blood pool, or hepatobiliary. Extracellular agents: These are the most commonly used. They are typically small molecular weight compounds with nonspecific distribution in blood and extracellular space of the body and are used in in the imaging of tumors and inflammation, as well as in magnetic resonance angiography (MRA). They can also be used as intra-articular agents in magnetic resonance arthrography (also MRA, but not confused with magnetic resonance angiography due to the context). It must be noted that intra-articular use of gadolinium agents is considered off-label in the United States. Blood Pool Agents: These agents are used almost exclusively in magnetic resonance angiography. While the aforementioned extracellular agents are commonly used, image timing must be precise to capture the first pass of these agents in the arterial system. Blood-pool contrast agents, on the other hand, have longer intravascular half-lives, allowing the imaging time to be extended far beyond the short arterial first-pass phase. These agents are further subdivided as macromolecular and low-molecular-weight agents. Macromolecular agents are currently not in clinical use. The most important of the low-molecular-weight agents is Gadofosveset trisodium (Ablavar, formerly Vasovist), a monomer which noncovalently binds to albumin in human plasma, making it a blood pool agent. Hepatobiliary Agents: These agents were designed to improve the discrimination and diagnosis of focal hepatic lesions, and include gadobenate dimeglumine (Gd-BOPTA, MultiHance) and Gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA, Eovist, Primovist). Gd-BOPTA has a lipophilic moiety that allows uptake through the sinusoidal and canalicular side of hepatocytes. Its hepatic uptake is less than 5% of the injected dose, which can be highlighted on delayed images, at which point the intravascular component has mostly been excreted by the kidneys. Therefore, in the first few minutes after administration, Gd-BOPTA acts as a conventional extracellular agent; however, there is a marked and long-lasting enhancement of normal liver parenchyma 40 to 120 minutes after administration, at which point focal hepatic lesions will stand out as dark lesions in contrast to the enhancing normal liver. The obvious downside is having to wait 40 minutes to obtain diagnostic images.