in vitroおよびin vivoでの神経芽細胞腫細胞に対するAZD8055の抗腫瘍効果

神経芽細胞腫（NB）は、小児で最も一般的な固形腫瘍の1つです。包括的で集中的な治療にもかかわらず、患者の約50％で高リスクのNBは致命的なままです。PI3K/AKT/MTORシグナル伝達経路の活性化は、NBの発生形成、予後不良および化学療法耐性と相関しています。成長と代謝における中心的な役割により、MTORはNBの重要な要因であると思われ、NBの可能性のある標的となっています。この研究では、NB細胞株における強力なデュアルMTORC1-MTORC2阻害剤であるAZD8055の効果を調査しました。私たちのデータは、MTORシグナル伝達がNB細胞で広範囲に活性化されていることを示しました。mTORおよび下流分子の活性は、AZD8055処理NB細胞でダウンレギュレートされました。重要なことに、AZD8055は細胞の成長を効果的に阻害し、NB細胞の細胞周期停止、オートファジー、アポトーシスを誘導しました。さらに、AZD8055は、明らかな毒性なしにマウス異種移植モデルの腫瘍成長を大幅に減少させました。まとめると、我々の結果は、NB治療の有望な標的としてのMTORの可能性を強調しています。したがって、AZD8055は、高リスクNBの臨床試験での治療についてさらに調査することができます。

Neuroblastoma (NB) is one of the most common solid tumors in children. High-risk NB remains lethal in about 50% of patients despite comprehensive and intensive treatments. Activation of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway correlates with oncogenesis, poor prognosis and chemotherapy resistance in NB. Due to its central role in growth and metabolism, mTOR seems to be an important factor in NB, making it a possible target for NB. In this study, we investigated the effect of AZD8055, a potent dual mTORC1-mTORC2 inhibitor, in NB cell lines. Our data showed that mTOR signaling was extensively activated in NB cells. The activity of mTOR and downstream molecules were down-regulated in AZD8055-treated NB cells. Significantly, AZD8055 effectively inhibited cell growth and induced cell cycle arrest, autophagy and apoptosis in NB cells. Moreover, AZD8055 significantly reduced tumor growth in mice xenograft model without apparent toxicity. Taken together, our results highlight the potential of mTOR as a promising target for NB treatment. Therefore, AZD8055 may be further investigated for treatment in clinical trials for high risk NB.