JNJ-54861911の潜在的なQT効果、単一および複数のアッシング用量研究におけるBACE阻害剤、および濃度-QTC分析を使用した追加の遡及的確認による徹底的なQT試験の評価

β-セクレターゼ1阻害剤であるJNJ-54861911を使用した非臨床分析により、高濃度では心臓の再分極が遅れる可能性があることが示されています。4方向のクロスオーバー徹底的なQT（TQT）研究は、1日1回7日間、プラセボ、および400 mgのモキシフロキサシンを1日1回、50および150 mgのJNJ-54861911を持つ64人の健康な被験者で実施されました。レトロスペクティブ高精度QT（HPQT）分析は、初期の研究がQT効果を検出して予測できるかどうかを評価するために、人間に初めての単一アスシング用量（SAD）および多重アッシング用量（MAD）の研究から抽出された連続電子層図で実行されました。TQT研究では、高い治療的50 mgの用量はQT延長を引き起こさず、すべての投与後の時点で10ミリ秒以上の効果を除外できました。15.5ミリ秒（90％CI、12.9-18.1ミリ秒）のベースラインQTCFからのプラセボ補正された変化にピーク効果を伴うQT延長が、麻痺性投与量（150 mg）後に観察されました。以前の研究では、臨床的に関連するQTの変化は観察されませんでした。ただし、HPQTによる悲しい/狂気の発見では、SAD研究（150 mgまでの用量）での暴露応答（ER）関係の勾配はTQT研究勾配と類似しており、推定QT効果は高血漿で同等でした。レベル。狂った研究では、1日1回7日間最大90 mgまで投与した結果、SAD研究（〜750 ng/ml）に匹敵するJNJ-54861911ピーク血漿濃度（CMAX）が発生しましたが、HPQTによるERはQTの検出に失敗しました。効果が発生し、否定的な推定が発生しました。高用量コホート（150 mg; Cmax、1125 ng/ml）を追加すると、TQT研究よりもわずかに低いER勾配があるQT効果が示されました。JNJ-54861911（最大50 mg）は、どの研究でも臨床的に関連する血漿濃度でQT延長を引き起こしませんでした。十分に高い血漿濃度を捕捉した場合、症状の延期が検出された軽度のQT延長が検出され（TQT研究）、SAD/MAD研究で推定されることができました。人口の薬物動態モデリングとシミュレーションに基づいて、現在、さらに第3相の研究では5および25 mgの用量が考慮されており、関連するQT延長を引き起こさないと予想されます。

Nonclinical assays with JNJ-54861911, a β-secretase 1 inhibitor have indicated that at high concentrations, it may delay cardiac repolarization. A 4-way crossover thorough QT (TQT) study was performed in 64 healthy subjects with 50 and 150 mg JNJ-54861911 once daily for 7 days, placebo, and 400 mg moxifloxacin. Retrospective high-precision QT (HPQT) analysis was performed on serial elecrocardiograms extracted from first-in-human single-ascending dose (SAD) and multiple-ascending dose (MAD) studies to evaluate if early studies could detect and predict QT effect. In the TQT study, a high therapeutic 50 mg dose did not cause QT prolongation, and an effect >10 milliseconds could be excluded at all postdose timepoints. QT prolongation with peak effect on placebo-corrected change from baseline QTcF of 15.5 milliseconds (90%CI, 12.9-18.1 milliseconds) was observed following a supratherapeutic dose (150 mg). No clinically relevant QT changes were observed in earlier studies. However, with SAD/MAD findings by HPQT, the slope of the exposure-response (ER) relationship in the SAD study (doses up to 150 mg) was similar to the TQT study slope, and the estimated QT effect was comparable at high plasma levels. In the MAD study, doses up to 90 mg once daily for 7 days resulted in JNJ-54861911 peak plasma concentrations (Cmax ) comparable to those in the SAD study (∼750 ng/mL), but ER by HPQT failed to detect a QT effect and resulted in negative estimations. Adding a higher dose cohort (150 mg; Cmax , 1125 ng/mL) demonstrated a QT effect, with a slightly lower ER slope than the TQT study. JNJ-54861911 (up to 50 mg) did not cause QT prolongation at clinically relevant plasma concentrations in any studies. Provided sufficiently high plasma concentrations were captured, mild QT prolongation observed postdose with a supratherapeutic dose could be detected (TQT study) and estimated in SAD/MAD studies. Based on population pharmacokinetic modeling and simulation, 5 and 25 mg doses are currently considered for further phase 3 studies and are expected not to cause any relevant QT prolongation.