糖尿病性黄斑浮腫の治療のための安定した長期にわたる、新しい二環ペプチド血漿カリクレイン阻害剤

Kallikrein-KininシステムのメンバーであるPlasma Kallikreinは、炎症、血管拡張、血管透過性、および痛みを誘発する生物活性ペプチドブラジキニンの放出を触媒します。前臨床的証拠は、糖尿病網膜症における血漿カリクレインの活性を暗示しています。これは、糖尿病に苦しむ患者の視覚喪失の主な原因です。化学的環化と組み合わせたファージディスプレイに基づいた技術を使用して、血漿カリクレインに対するナノおよびピコモルの高度を持つ非常に選択的な二環ペプチド阻害剤を特定しました。生物学的マトリックスの安定性は、ペプチドに固有のものであるか、非自然なアミノ酸と非ペプチド結合の導入を介して操作されていました。ペプチドはin vitroでのブラジキキニン放出を防ぎ、in vivoの有効性は、ラット足浮腫モデルと糖尿病誘発性網膜透過性のげっ歯類モデルの両方で実証されました。硝子体内投与後のウサギの眼で約40時間の高度に拡張された半減期があるため、二環式ペプチドは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫の治療のための有望な新規薬剤です。

Plasma kallikrein, a member of the kallikrein-kinin system, catalyzes the release of the bioactive peptide bradykinin, which induces inflammation, vasodilation, vessel permeability, and pain. Preclinical evidence implicates the activity of plasma kallikrein in diabetic retinopathy, which is a leading cause of visual loss in patients suffering from diabetes mellitus. Employing a technology based on phage-display combined with chemical cyclization, we have identified highly selective bicyclic peptide inhibitors with nano- and picomolar potencies toward plasma kallikrein. Stability in biological matrices was either intrinsic to the peptide or engineered via the introduction of non-natural amino acids and nonpeptidic bonds. The peptides prevented bradykinin release in vitro, and in vivo efficacy was demonstrated in both a rat paw edema model and in rodent models of diabetes-induced retinal permeability. With a highly extended half-life of ∼40 h in rabbit eyes following intravitreal administration, the bicyclic peptides are promising novel agents for the treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular edema.