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背景：薬物トランスポーターはゲートキーパーとして機能し、薬物へのアクセスを身体およびさまざまな組織に調節します。したがって、薬物開発中は、複合摂取と排出に対するトランスポーターの責任を徹底的かつ正確に理解することが重要です。 方法：本研究では、見かけの透過性（PAPP）を評価し、安定してトランスフェクトされたマディン・ダービー犬腎臓（MDCKII）細胞のさまざまな化合物の排出比を比較して、ヒトP-gp（MDCKII-MDR1）、ヒトBCRP（MDCKII-BCRP）、野生型（MDCKII-WT）、およびCACO-2細胞単層。 結果：MDR1トランスポーターの基質であるキニジンは、MDCKII-MDR1細胞で838の排出比（PAPP B-A/ PAPP A-B）を示したことが観察されました。MDCKII-WT細胞では、ベラパミルの存在下でキニジンのPAPPが2から1に減少しました。CACO-2細胞は、ベラパミルによって2.5から1.6のキニジンの流出比が小さい減少を示しました。プラゾシンとダントロレンはMDCKII-BCRP細胞で評価され、MDCKII-WT細胞と比較して80倍高い排出率があることがわかりました。CACO-2細胞では、プラゾシンとダントロレンはそれぞれ4と2の排出比を示しました。MDR1の蛍光原性プローブ基質であるローダミン-123は、CACO-2細胞で4の排出比を示し、BCRP基質エストロン-3-硫酸塩は7の排出比を示しました。-3硫酸はCACO-2細胞で1に減少しました。 結論：トランスフェクトされたMDCKII細胞におけるMDR1およびBCRP基質の非常に高い流出比は、これらのモデルの潜在的な有用性を明確に示しており、CACO-2またはMDCKII-WT細胞と比較してトランスポーターの関与を評価するためのより決定的なデータを提供します。
背景：薬物トランスポーターはゲートキーパーとして機能し、薬物へのアクセスを身体およびさまざまな組織に調節します。したがって、薬物開発中は、複合摂取と排出に対するトランスポーターの責任を徹底的かつ正確に理解することが重要です。 方法：本研究では、見かけの透過性（PAPP）を評価し、安定してトランスフェクトされたマディン・ダービー犬腎臓（MDCKII）細胞のさまざまな化合物の排出比を比較して、ヒトP-gp（MDCKII-MDR1）、ヒトBCRP（MDCKII-BCRP）、野生型（MDCKII-WT）、およびCACO-2細胞単層。 結果：MDR1トランスポーターの基質であるキニジンは、MDCKII-MDR1細胞で838の排出比（PAPP B-A/ PAPP A-B）を示したことが観察されました。MDCKII-WT細胞では、ベラパミルの存在下でキニジンのPAPPが2から1に減少しました。CACO-2細胞は、ベラパミルによって2.5から1.6のキニジンの流出比が小さい減少を示しました。プラゾシンとダントロレンはMDCKII-BCRP細胞で評価され、MDCKII-WT細胞と比較して80倍高い排出率があることがわかりました。CACO-2細胞では、プラゾシンとダントロレンはそれぞれ4と2の排出比を示しました。MDR1の蛍光原性プローブ基質であるローダミン-123は、CACO-2細胞で4の排出比を示し、BCRP基質エストロン-3-硫酸塩は7の排出比を示しました。-3硫酸はCACO-2細胞で1に減少しました。 結論：トランスフェクトされたMDCKII細胞におけるMDR1およびBCRP基質の非常に高い流出比は、これらのモデルの潜在的な有用性を明確に示しており、CACO-2またはMDCKII-WT細胞と比較してトランスポーターの関与を評価するためのより決定的なデータを提供します。
BACKGROUND: Drug transporters function as gatekeepers and modulate drug access into body and various tissues. Thus, a thorough and precise understanding of transporter liability for compound uptake and efflux is critical during drug development. METHODS: In the present study, we assessed the apparent permeability (Papp) and compared efflux ratio of various compounds in stably transfected Madin-Darby Canine Kidney (MDCKII) cells overexpressing human P-gp (MDCKII-MDR1), human BCRP (MDCKII-BCRP), wild-type (MDCKII-WT), and Caco-2 cell monolayers. RESULTS: We observed that quinidine, a substrate for MDR1 transporter, showed efflux ratio (Papp B-A/ Papp A-B) of 838 in MDCKII-MDR1 cells which plummeted to 14 in presence of verapamil, a known inhibitor of MDR1. With MDCKII-WT cells, Papp of quinidine dropped from 2 to 1, in the presence of verapamil. Caco-2 cells showed a diminutive decrease in efflux ratio of quinidine from 2.5 to 1.6 by verapamil. Prazosin and dantrolene were evaluated in MDCKII-BCRP cells and were found to have 80-fold higher efflux ratio compared to MDCKII-WT cells. In Caco-2 cells, prazosin and dantrolene showed efflux ratio of 4 and 2, respectively. Rhodamine-123, a fluorogenic probe substrate of MDR1 showed an efflux ratio of 4 in Caco-2 cells and BCRP substrate estrone-3-sulphate showed an efflux ratio of 7. In presence of BCRP inhibitor fumitremorgin-c, the efflux ratio of estrone-3-sulfate dropped to 1 in Caco-2 cells. CONCLUSION: The very high efflux ratios of MDR1 and BCRP substrates in transfected MDCKII cells clearly demonstrate the potential usefulness of these models to provide more definitive data to evaluate the transporter involvement compared to Caco-2 or MDCKII-WT cells.
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