健康な参加者における新規インテグリンαvβ6阻害剤であるGSK3008348の安全性、忍容性、薬物動態学

目的：吸入薬物送達は、特発性肺線維症（IPF）の患者の肺に薬物を供給するための魅力的なルートです。GSK3008348は、IPFの治療のためのαvβ6インテグリンの最初の吸入阻害剤として開発された強力で選択的な小分子です。ここで提示された人間中の初めての臨床試験（NCT02612051）は、健康な参加者におけるGSK3008348の単一用量の安全性、忍容性、薬物動態（PK）プロファイルを調査するために設計されました。 方法：GSK3008348の単一昇順は、無作為化された二重盲検プラセボ対照、4期間のクロスオーバー設計の8人の健康な参加者の3つのコホートに投与されました。安全性、忍容性、およびPKは、噴霧により与えられた1〜3000 mcgの単回投与後に評価されました。 結果：合計29人の参加者が登録され、少なくとも1回の研究治療を受けました。参加者に報告された重大な有害事象（AE）はありませんでした。AEまたはその他の安全評価の発生率または強度には、傾向や臨床的に重要な違いは認められませんでした。GSK3008348の最大血漿濃度は、一般に、噴霧開始後約30分以内に達成され、幾何平均ターミナル除去半減期は7.95から10.2時間の範囲でした。プラズマ濃度時間曲線（AUC）の下での面積で測定される曝露は、推定値が可能なすべての用量（100-3000 mcg）に比例した用量でした。用量正規化された幾何平均cmaxは、最大3000 mcgの用量で増加しました。この上位比例性は比較的控えめで、30〜3000 mcgの範囲で3倍未満増加しました。この観察の理由は現在知られていませんが、最低用量での吸収が遅いためである可能性があります。すべての曝露は、非臨床毒性研究によって設定された暴露マージン内にあったため、これは安全性に影響を与えるとは予想されていません。 結論：要約すると、GSK3008348は健康な参加者で最大3000 mcgまでの単回投与で十分に許容され、そのPKプロファイルは臨床的に関連する潜在的な用量（300〜3000 mcg）で比例した用量でした。これらの調査結果は、IPFの新しい吸入治療オプションとしてのGSK3008348のさらなる開発をサポートしています。

PURPOSE: Inhaled drug delivery is an attractive route by which to deliver drugs to lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). GSK3008348 is a potent and selective small molecule being developed as the first inhaled inhibitor of the αvβ6 integrin for the treatment of IPF. The phase 1 first-time-in-human clinical trial (NCT02612051) presented here was designed to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetic (PK) profile of single doses of GSK3008348 in healthy participants. METHODS: Single ascending doses of GSK3008348 were administered to three cohorts of eight healthy participants in a randomised, double-blind, placebo-controlled, 4-period crossover design. Safety, tolerability and PK were assessed after single doses of 1-3000 mcg given by nebulisation. RESULTS: A total of 29 participants were enrolled and received at least one dose of study treatment. There were no serious adverse events (AE) reported in any participant. No trends or clinically important differences were noted in the incidence or intensity of AEs or other safety assessments. Maximum plasma concentrations of GSK3008348 were generally attained within approximately 30 min after start of nebulisation, with geometric mean terminal elimination half-lives ranging from 7.95 to 10.2 h. Exposures, as measured by area under the plasma concentration-time curve (AUC), were dose proportional across all doses where estimates were possible (100-3000 mcg). Dose normalised geometric mean Cmax increased with dose up to 3000 mcg. This supra proportionality was relatively modest, with a less than 3-fold increase over the range from 30 to 3000 mcg. The reason(s) for this observation are currently not known but may be due to slower absorption at the lowest doses. All exposures were within the exposure margins set by the non-clinical toxicity studies and so this is not expected to have any impact on safety. CONCLUSIONS: In summary, GSK3008348 was well tolerated at single doses up to 3000 mcg in healthy participants, and its PK profile was dose proportional at potentially clinically relevant doses (300-3000 mcg). These findings support further development of GSK3008348 as a novel inhaled treatment option for IPF.