ショウジョウバエで倍数体の巨大細胞を生成することにより、JNKとYorkieが腫瘍の進行を促進します

上皮がん組織は、しばしば倍数体の巨大細胞を持っていますが、これは非常に発癌性であると考えられています。しかし、腫瘍組織で倍数体の巨大細胞が生成されるメカニズムと、そのような細胞が腫瘍の進行にどのように寄与するかはとらえどころのないままです。私たちは以前、ショウジョウバエの想像上の上皮で、細胞がエンドサイトーシス遺伝子RAB5のために変異体が拡大した核を示すことに気づきました。ここでは、RAB5、VPS25などのエンドサイトーシスの「腫瘍腫瘍抑制因子」遺伝子の変異が噴火した、または雪崩が倍数体の巨大細胞の生成をもたらすことがわかります。RAB5欠損細胞の遺伝的分析により、JNKとYorkieの協調的活性化がエンドレーミングを介して倍数体の巨大細胞を生成することが明らかになりました。機械的には、ヨーキーを介したDIAP1のアップレギュレーションはJNKと協力してG2/MサイクリンCYCBをダウンレギュレートし、それによりエンドレーミングを誘導します。興味深いことに、RASの活性化と細胞極性欠陥によって誘導される悪性腫瘍は、JNKおよびヨーキー媒介CYCBのダウンレギュレーションによって生成される倍数体の巨大細胞で構成されています。驚くべきことに、エンドレビケーションをブロックすることにより、そのような悪性腫瘍から倍数体の巨大細胞を排除することは、腫瘍の成長と転移性挙動を強く抑制しました。私たちの観察結果は、多くの種類のヒト癌で活性化された2つの発癌性タンパク質であるJNKとヨーキーが、発癌性ポリプイドの巨大細胞を生成することにより協調的に腫瘍の進行を促進することを示唆しています。

Epithelial cancer tissues often possess polyploid giant cells, which are thought to be highly oncogenic. However, the mechanisms by which polyploid giant cells are generated in tumor tissues and how such cells contribute to tumor progression remain elusive. We previously noticed in Drosophila imaginal epithelium that cells mutant for the endocytic gene rab5 exhibit enlarged nuclei. Here we find that mutations in endocytic 'neoplastic tumor-suppressor' genes, such as rab5, vps25, erupted, or avalanche result in generation of polyploid giant cells. Genetic analyses on rab5-defective cells reveal that cooperative activation of JNK and Yorkie generates polyploid giant cells via endoreplication. Mechanistically, Yorkie-mediated upregulation of Diap1 cooperates with JNK to downregulate the G2/M cyclin CycB, thereby inducing endoreplication. Interestingly, malignant tumors induced by Ras activation and cell polarity defect also consist of polyploid giant cells, which are generated by JNK and Yorkie-mediated downregulation of CycB. Strikingly, elimination of polyploid giant cells from such malignant tumors by blocking endoreplication strongly suppressed tumor growth and metastatic behavior. Our observations suggest that JNK and Yorkie, two oncogenic proteins activated in many types of human cancers, cooperatively drive tumor progression by generating oncogenic polyploid giant cells.