PACAPおよび片頭痛の頭痛：自律神経節および脳実質における神経回路の免疫調節

神経ペプチドPACAP-38（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド-38）の静脈内（IV）注入が、片頭痛患者の大多数における片頭痛のような頭痛を誘発したという発見が、頭痛研究にかなりの興奮をもたらしました。片頭痛の潜在的な治療標的を提案することに加えて、この発見は、初期の出来事（オーラ）から頭痛自体までの病理学的出来事をよりよく理解する機会を提供します。PACAP-38と密接に関連するペプチドVIP（血管作用性腸ペプチド）は血管作用分子としてよく知られていますが、頭蓋血管自体の拡張はもはや片頭痛の頭痛の根底にあるとは感じられません。したがって、より最近の研究は、他の可能なPACAPを介したメカニズムに焦点を当てており、いくつかの重要な質問を提起しています。たとえば、（1）片頭痛のトリガーおよび/または伝播にPACAP（またはVIP）の内因性源が関与していますか？（2）どの受容体サブタイプが片頭痛の病態生理に関与していますか？（3）PACAPシグナル伝達が片頭痛の特徴に関与している特定の解剖学的回路を特定できますか？このレビューの目的は、PACAPが侵害受容性神経回路を直接調節するだけでなく、炎症性メディエーターの生産を間接的に調節することによって片頭痛のような症状を誘発する可能性と支持的証拠を議論することです。ここでは、硬膜におけるPACAP作用の潜在的なメカニズムが他の場所で詳細に議論されているため、主に想定されている層外のサイトに焦点を当てています（X、このエディションを参照）。

The discovery that intravenous (IV) infusions of the neuropeptide PACAP-38 (pituitary adenylyl cyclase activating peptide-38) induced delayed migraine-like headaches in a large majority of migraine patients has resulted in considerable excitement in headache research. In addition to suggesting potential therapeutic targets for migraine, the finding provides an opportunity to better understand the pathological events from early events (aura) to the headache itself. Although PACAP-38 and the closely related peptide VIP (vasoactive intestinal peptide) are well-known as vasoactive molecules, the dilation of cranial blood vessels per se is no longer felt to underlie migraine headaches. Thus, more recent research has focused on other possible PACAP-mediated mechanisms, and has raised some important questions. For example, (1) are endogenous sources of PACAP (or VIP) involved in the triggering and/or propagation of migraine headaches?; (2) which receptor subtypes are involved in migraine pathophysiology?; (3) can we identify specific anatomical circuit(s) where PACAP signaling is involved in the features of migraine? The purpose of this review is to discuss the possibility, and supportive evidence, that PACAP acts to induce migraine-like symptoms not only by directly modulating nociceptive neural circuits, but also by indirectly regulating the production of inflammatory mediators. We focus here primarily on postulated extra-dural sites because potential mechanisms of PACAP action in the dura are discussed in detail elsewhere (see X, this edition).