カナグリフロジンは、細胞内グルコース代謝を阻害し、免疫細胞のオートファジーを促進することにより、抗炎症効果を発揮します

カナグリフロジン（CAN）は、ナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）と細胞内グルコース代謝を標的とすることにより、細胞内グルコース代謝を調節します。この研究では、抗炎症効果を発揮する可能性がある仮説を立てました。canの抗炎症効果と作用メカニズムは、リポ多糖（LPS）誘発RAW264.7およびTHP-1細胞およびNIHマウスでアッセイされました。結果は、LPS誘発RAW264.7およびTHP-1細胞、およびマウスでインターロイキン（IL）-1、IL-6、または腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の産生および放出を著しく阻害できることを示しました。また、細胞内グルコース代謝と6-ホスホフルクト-2-キナーゼ（PFK2）発現を有意に阻害することもできます。隔離ソソーム-1（SQSTM1/P62）のレベルを増加させることができ、微小管関連タンパク質1A/1B-ライト鎖3（LC3）II（LC3）IIの比率をアップレギオ化し、LC3涙点の形成を促進し、リソソームの活性を高めました。3-メチルアデニン（3-MA）によるオートファジーの阻害は、IL-1αレベルに対する缶の効果を逆転させました。オートファジーの増加は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）リン酸化の増加と関連している可能性があります。興味深いことに、P62はIL-1αとの良好な共局在化と、おそらく媒介IL-1α分解を示しました。p62の缶に誘発される増加は、核因子カッパB（NFκB）シグナル伝達経路に依存していました。これらの結果は、細胞内グルコース代謝を阻害し、オートファジーを促進することにより、抗炎症効果を発揮する可能性があることを示しています。PFK2によるグルコース代謝を減衰させ、AMPKによるオートファジーフローの増加、およびNFκBによるP62レベルの増加は、CANの分子メカニズムの原因となる可能性があります。この薬物は、独立した低血糖メカニズムを介した急性または慢性炎症性疾患の新しい有望な抗炎症薬として機能する可能性があります。この薬物は、免疫細胞における細胞内グルコース代謝とオートファジーを標的とすることにより、同様の薬物研究開発の重要な参照としても使用される可能性があります。

Canagliflozin (CAN) regulates intracellular glucose metabolism by targeting sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) and intracellular glucose metabolism affects inflammation. In this study, we hypothesized that CAN might exert anti-inflammatory effects. The anti-inflammatory effects and action mechanisms of CAN were assayed in lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW264.7 and THP-1 cells and NIH mice. Results showed that CAN significantly inhibited the production and release of interleukin (IL)-1, IL-6, or tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the LPS-induced RAW264.7 and THP-1 cells, and mice. CAN also significantly inhibited intracellular glucose metabolism and 6-phosphofructo-2-kinase (PFK2) expression. CAN increased the levels of sequestosome-1 (SQSTM1/p62), upregulated the ratios of microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3) II to I, promoted the formation of LC3 puncta, and enhanced the activities of lysosome. The inhibition of autophagy by 3-methyladenine (3-MA) reversed the effects of CAN on IL-1α levels. Increased autophagy might be associated with increased AMP-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation. Interestingly, p62 demonstrated good co-localization with IL-1α and possibly mediated IL-1α degradation. CAN-induced increase in p62 was dependent on the nuclear factor kappa B (NFκB) signaling pathway. These results indicated that CAN might exert anti-inflammatory effects by inhibiting intracellular glucose metabolism and promoting autophagy. Attenuated glucose metabolism by PFK2, increased autophagy flow by AMPK, and increased p62 levels by NFκB might be responsible for the molecular mechanisms of CAN. This drug might serve as a new promising anti-inflammatory drug for acute or chronic inflammatory diseases via independent hypoglycemic mechanisms. This drug might also be used as an important reference for similar drug research and development by targeting intracellular glucose metabolism and autophagy in immune cells.