アディポネクチンによるNLRP3インフラマソームのダウンレギュレーションは、デュシェンヌ筋ジストロフィーを救助します

背景：ホルモンアディポネクチン（APN）は、骨格筋に強力な抗炎症効果を発揮し、炎症が病気の進行を悪化させるデュシェンヌ筋ジストロフィー（DMD）のように、壊滅的なミオパシーを逆転させる可能性があります。NLRP3インフラマソームは、炎症プロセスで重要な役割を果たし、その異常な活性化はいくつかの炎症性または免疫疾患につながります。ここでは、骨格筋におけるNLRPインフラマソームの発現とDMDへのその寄与を調査しました。 結果：NLRP3は骨格筋で発現し、APNが抗炎症性メディエーターであるmiR-711を介してNLRP3をダウンレギュレートすることを示しています。この抑制は、C2C12筋管のin vitroと、局所（筋肉電気伝達を介して）または全身（トランスジェニックマウスを使用して）APN補給後のin vivoの両方で発生します。DMDのマウスモデルにおけるNLRP3インフラマソームの役割を調査するために、NLRP3ノックアウトマウスとMDXマウスを越えました。MDXマウスでは、インフラマソームのすべての成分が筋肉で上方制御され、複合体は過剰に活性化されていました。対照的に、NLRP3を欠いているMDXマウスでは、ジストロフィー筋のカスパーゼ-1活性化、炎症、酸化ストレスが減少し、これらのマウスは通常のMDXマウスよりも高い世界的筋力/耐久性を示し、筋肉損傷の減少を示しました。ヒト疾患の文脈におけるNLPR3調節の関連性を調査するために、DMD被験者の筋管の原発性培養におけるNLRP3発現を特徴づけ、対照被験者と比較して3倍の増加を発見しました。この過剰発現は、APNまたはmiR-711模倣治療によって減衰しました。 結論：NLRP3インフラマソームは、DMDと筋肉の炎症において重要な病原性の役割を果たし、それによりこれらおよび他の関連障害に新しい治療的視点を開きます。

BACKGROUND: The hormone adiponectin (ApN) exerts powerful anti-inflammatory effects on skeletal muscle and can reverse devastating myopathies, like Duchenne muscular dystrophy (DMD), where inflammation exacerbates disease progression. The NLRP3 inflammasome plays a key role in the inflammation process, and its aberrant activation leads to several inflammatory or immune diseases. Here we investigated the expression of the NLRP inflammasome in skeletal muscle and its contribution to DMD. RESULTS: We find that NLRP3 is expressed in skeletal muscle and show that ApN downregulates NLRP3 via its anti-inflammatory mediator, miR-711. This repression occurs both in vitro in C2C12 myotubes and in vivo after either local (via muscle electrotransfer) or systemic (by using transgenic mice) ApN supplementation. To explore the role of the NLRP3 inflammasome in a murine model of DMD, we crossed mdx mice with Nlrp3-knockout mice. In mdx mice, all components of the inflammasome were upregulated in muscle, and the complex was overactivated. By contrast, in mdx mice lacking Nlrp3, there was a reduction in caspase-1 activation, inflammation and oxidative stress in dystrophic muscle, and these mice showed higher global muscle force/endurance than regular mdx mice as well as decreased muscle damage. To investigate the relevance of NLPR3 regulation in a human disease context, we characterized NLRP3 expression in primary cultures of myotubes from DMD subjects and found a threefold increase compared to control subjects. This overexpression was attenuated by ApN or miR-711 mimic treatments. CONCLUSIONS: The NLRP3 inflammasome plays a key pathogenic role in DMD and muscle inflammation, thereby opening new therapeutic perspectives for these and other related disorders.