レモングラスエッセンシャルオイルとシトラルはSRC/STAT3活性を阻害し、単独または化学療法剤と組み合わせて、小細胞肺癌細胞の増殖/生存を抑制します

小細胞肺癌（SCLC）は、再発の傾向が高いため、扱いにくいです。したがって、SCLC治療には新しい薬剤が必要です。レモングラスエッセンシャルオイル（LG-EO）とその主要成分であるシトラルは、いくつかの種類の癌細胞の増殖と生存を阻害することが報告されています。ただし、LG-EOとCitralがSCLC細胞への影響を及ぼす正確なメカニズムは完全には解明されていません。SCLC細胞はSRCを発現し、高レベルのSRC-チロシンキナーゼ（SRC-TK）活性を持っています。ほとんどのSCLC細胞株では、その活性化に不可欠なSTAT3（Y705）の構成的リン酸化が検出されました。SRC-TKはSTAT3（Y705）をリン酸化することができ、活性化されたSTAT3は抗アポトーシス因子BCl-XLおよびMCL-1の発現を促進します。本研究では、LG-EOとCitralはSRC-TKがSTAT3のリン酸化を防ぎ（Y705）、BCL-XLおよびMCL-1発現の減少をもたらし、SCLC細胞の増殖/生存を抑制しました。これらの発見を確認するために、野生型SRC遺伝子をLu135 SCLC細胞株（LU135 ‑ WT-SRC）にトランスフェクトし、SRCおよび活性化ホスホ-STAT3（Y705）が過剰発現しました。細胞増殖の抑制と、LG-EOまたはシトラルによる治療によるアポトーシスの誘導は、対照LU135-onc細胞と比較してLu135-WT-SRC細胞で有意に減衰しました。転写3（STAT3）シグナル伝達経路のシグナルトランスデューサーと活性化因子は、固有の薬剤耐性にも関連しています。LU135-WT-SRC細胞は、LU135-mock細胞と比較して、従来の化学療法剤に対して有意に耐性がありました。SCLC細胞に対する各従来の化学療法剤と各従来の化学療法剤の複合効果も評価されました。併用治療は、比較的化学療法士SCLC細胞であるLu135-WT-SRC、Lu165およびMN1112細胞に添加剤またはより顕著な影響を及ぼしました。これらの発見は、LG-EOまたはCitralの単独または化学療法剤との組み合わせのいずれかが、SCLC患者にとって新しい治療オプションである可能性があることを示唆しています。

Small-cell lung cancer (SCLC) is intractable due to its high propensity for relapse. Novel agents are thus needed for SCLC treatment. Lemongrass essential oil (LG-EO) and its major constituent, citral, have been reported to inhibit the proliferation and survival of several types of cancer cells. However, the precise mechanisms through which LG-EO and citral exert their effects on SCLC cells have not been fully elucidated. SCLC cells express Src and have high levels of Src-tyrosine kinase (Src-TK) activity. In most SCLC cell lines, constitutive phosphorylation of Stat3(Y705), which is essential for its activation, has been detected. Src-TK can phosphorylate Stat3(Y705), and activated Stat3 promotes the expression of the anti-apoptotic factors Bcl-xL and Mcl-1. In the present study, LG-EO and citral prevented Src-TK from phosphorylating Stat3(Y705), resulting in decreased Bcl-xL and Mcl-1 expression, in turn suppressing the proliferation/survival of SCLC cells. To confirm these findings, the wild-type-src gene was transfected into the LU135 SCLC cell line (LU135‑wt-src), in which Src and activated phospho-Stat3(Y705) were overexpressed. The suppression of cell proliferation and the induction of apoptosis by treatment with LG-EO or citral were significantly attenuated in the LU135-wt-src cells compared with the control LU135-mock cells. The signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) signaling pathway is also associated with intrinsic drug resistance. LU135-wt-src cells were significantly resistant to conventional chemotherapeutic agents compared with LU135-mock cells. The combined effects of citral and each conventional chemotherapeutic agent on SCLC cells were also evaluated. The combination treatment exerted additive or more prominent effects on LU135-wt-src, LU165 and MN1112 cells, which are relatively chemoresistant SCLC cells. These findings suggest that either LG-EO or citral, alone or in combination with chemotherapeutic agents, may be a novel therapeutic option for SCLC patients.