局所的に進行した色素型絨毛球性滑膜炎におけるニロチニブ：多施設、オープンラベル、シングルアーム、フェーズ2試験

背景：色素沈着した絨毛球滑膜炎（びまん型巨大細胞腫瘍とも呼ばれます）は、特定の転座によって駆動されるまれで局所的に攻撃的な腫瘍であり、コロニー刺激因子1（CSF1）の過剰発現をもたらします。CSF1受容体（CSF1R）阻害剤（IE、チロシンキナーゼ阻害剤および抗体）は、色素沈着症状類類滑膜炎患者に反応を誘発します。局所的に進行していない非依存性色素型絨毛球滑膜炎の患者におけるCSF1Rチロシンキナーゼ阻害剤ニロチニブの安全性と有効性を調査しました。 方法：このフェーズ2、オープンラベル、単腕研究では、4か国（フランス、オランダ、イタリア、オーストラリア）の病院の11のがんセンターから患者を登録しました。適格な患者は、2人以下のWHOパフォーマンス状態で少なくとも18歳であり、動作不能である、または切断手術のみでのみ切除可能な、組織学的に進行性または再発性の色素型絨毛球滑膜炎を確認しました。患者は、病気の進行、容認できない毒性、または1年の治療の完了まで、口腔ニロチニブ（1日あたり400 mg）を投与されました。主要エンドポイントは、12週間で進行しない患者の割合であり、固形腫瘍バージョン1.1の応答評価基準に従って中央評価されました。分析は、治療するための修正された意図によるものでした（つまり、少なくとも3週間ニロチニブで治療された主要なプロトコル違反のないすべての患者が含まれていました）。少なくとも1回の研究薬を投与したすべての参加者は、安全分析に含まれていました。この研究は、ClinicalTrials.gov、番号NCT01261429に登録されており、ここに示されている結果は試験の最終分析です。 調査結果：2010年12月15日から2012年9月28日の間に、色素性絨毛球滑膜炎の56人の患者を登録し、ニロチニブで治療しました。5人（9％）の患者は、12週目までに研究治療を中止しました。したがって、51人の患者が12週間で一次エンドポイントについて評価可能でした。12週間で無関心だった患者の推定割合は92・6％でした（95％信頼できる間隔84・3-97・9）。56人の患者のうち54人（96％）には、治療関連の有害事象がありました。56人の患者のうち6人（11％）が少なくとも1つのグレード3治療関連の有害事象（頭痛、めまい、および肝障害[n = 1]、pruritusおよびgotoxidermia [n = 1]、下痢[n = 1]が増加しました。γ-グルタミルトランスフェラーゼ濃度[n = 1]、食欲不振[n = 1]、および頭痛の増加[n = 1]）。グレード4または5の有害事象は報告されていません。1人の患者は治療関連の重篤な有害事象（毒素症）を患っており、2人の患者は、研究薬（境界線卵巣腫瘍[n = 1]およびピロナイド嚢胞切除[n = 1]）に関連しているとは考えられていない深刻な有害事象を患っていました。 解釈：局所的に進行しない進行性の進行性色素性絨毛類滑膜炎を有する患者の90％以上は、12週間のニロチニブ治療で疾患コントロールを達成しました。これらの結果は、CSF1Rチロシンキナーゼ阻害剤が、動作不能な進行性色素性絨毛球滑膜炎患者に管理可能な毒性を伴う抗腫瘍活性を有することを示しています。切除不能な色素型絨毛球滑膜炎の患者に対するニロチニブの有効性を調査するランダム化試験が必要です。 資金調達：ノバルティス、研究所国立DUがん、ユーロサルク、フランス国立がん研究所、ケア補給総局、がんのためのリヨン研究イノベーション、L'Agence Nationale de la Rechherche、卓越性の研究室、フォンデーションアークのre recherche sur cancer、ライジーContre le Cancer（Comitédel'ain）、Info Sarcomes、およびAssociation dam's。

BACKGROUND: Pigmented villonodular synovitis (alternatively known as diffuse-type giant cell tumour) is a rare, locally aggressive tumour driven by a specific translocation resulting in the overexpression of colony-stimulating factor 1 (CSF1). CSF1 receptor (CSF1R) inhibitors (ie, tyrosine kinase inhibitors and antibodies) induce a response in patients with pigmented villonodular synovitis. We investigated the safety and efficacy of a CSF1R tyrosine kinase inhibitor, nilotinib, in patients with locally advanced non-resectable pigmented villonodular synovitis. METHODS: In this phase 2, open-label, single-arm study, we enrolled patients from 11 cancer centres of hospitals in four countries (France, Netherlands, Italy, and Australia). Eligible patients were aged at least 18 years with a WHO performance status of 2 or less, and histologically confirmed progressive or relapsing pigmented villonodular synovitis that was inoperable, or resectable only with mutilating surgery. Patients received oral nilotinib (400 mg twice per day) until disease progression, unacceptable toxicity, or completion of 1 year of treatment. The primary endpoint was the proportion of patients who were progression free at 12 weeks, which was centrally assessed according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1. Analyses were by modified intention to treat (ie, all patients with no major protocol violations who were treated with nilotinib for at least 3 weeks were included). All participants who received at least one dose of study drug were included in the safety analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01261429, and the results presented here are the final analysis of the trial. FINDINGS: Between Dec 15, 2010, and Sept 28, 2012, we enrolled 56 patients with pigmented villonodular synovitis and treated them with nilotinib. Five (9%) patients discontinued study treatment before week 12; therefore, 51 patients were evaluable for the primary endpoint at 12 weeks. The estimated proportion of patients who were progression free at 12 weeks was 92·6% (95% credible interval 84·3-97·9). 54 (96%) of 56 patients had a treatment-related adverse event. Six (11%) of 56 patients had at least one grade 3 treatment-related adverse event (headache, dizziness, and hepatic disorders [n=1], pruritus and toxidermia [n=1], diarrhoea [n=1], increased γ-glutamyl transferase concentration [n=1], anorexia [n=1], and increased headache [n=1]). No grade 4 or 5 adverse events were reported. One patient had a treatment-related serious adverse event (toxidermia) and two patients had serious adverse events not considered to be related to the study drug (borderline ovarian tumour [n=1] and pilonidal cyst excision [n=1]). INTERPRETATION: More than 90% of patients with locally advanced unresectable progressive pigmented villonodular synovitis achieved disease control with 12 weeks of nilotinib treatment. These results indicate that CSF1R tyrosine kinase inhibitors have anti-tumour activity with manageable toxicity in patients with inoperable progressive pigmented villonodular synovitis. Randomised trials investigating the efficacy of nilotinib for patients with unresectable pigmented villonodular synovitis are warranted. FUNDING: Novartis, Institut National du Cancer, EuroSARC, French National Cancer Institute, General Directorate of Care Supply, Lyon Research Innovation for Cancer, L'Agence nationale de la recherche, Laboratory of Excellence, Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, Ligue contre le Cancer (comité de l'Ain), Info Sarcomes, and Association DAM'S.