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腎低酸素症は、さまざまな病因の急性腎障害（AKI）で発生します。低酸素誘導性転写因子（HIF）の活性化は、低酸素に対する細胞適応の重要なメカニズムとして特定されています。前条件のHIF活性化はAKIから保護し、AKI治療における新しいアプローチを示唆しています。HIFは、HIFプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）による調節αサブユニットの特定のプロリル残基の酸素依存性ヒドロキシル化によって媒介される正常酸素条件下で分解されます。FG-4592は、慢性腎疾患（CKD）患者における貧血の治療のための新規の経口活性、小分子HIF PHD阻害剤です。現在の研究の目的は、シスダイアミ酸クロロルプラチン（シスプラチン）誘発性腎障害に対するFG-4592（roxadustat）の効果を評価することを目的としています。マウスでは、腎機能の改善（血液尿素窒素（BUN）、血清クレアチニン（SCR）、およびシスタチンC）および腎臓の形態（Passchiff（Passchiff）によって示されるように、シスプラチン誘発性腎障害を著しく改善した前処理）染色）腎障害分子1（KIM-1）および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）の腎尿細管損傷マーカーの堅牢な遮断に沿って。一方、シスプラチンによって誘発される腎アポトーシスと炎症も、FG-4592処理マウスで著しく減衰しました。上記の保護効果に加えて、FG-4592前処理は、尿細管細胞のHIF-1αとHIF標的遺伝子の発現を強く強くしました。FG-4592だけでは、マウスの腎機能と形態に影響しませんでした。in vitroでは、FG-4592治療はHIF-1αを有意に上方制御し、シスプラチン誘発アポトーシスから尿細管細胞を保護しました。要約すると、FG-4592治療は、おそらくHIFの安定化により、シスプラチン誘発性腎障害を著しく改善しました。したがって、CKD貧血の治療における役割に加えて、FG-4592の臨床使用もAKIに拡張することができます。
腎低酸素症は、さまざまな病因の急性腎障害（AKI）で発生します。低酸素誘導性転写因子（HIF）の活性化は、低酸素に対する細胞適応の重要なメカニズムとして特定されています。前条件のHIF活性化はAKIから保護し、AKI治療における新しいアプローチを示唆しています。HIFは、HIFプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）による調節αサブユニットの特定のプロリル残基の酸素依存性ヒドロキシル化によって媒介される正常酸素条件下で分解されます。FG-4592は、慢性腎疾患（CKD）患者における貧血の治療のための新規の経口活性、小分子HIF PHD阻害剤です。現在の研究の目的は、シスダイアミ酸クロロルプラチン（シスプラチン）誘発性腎障害に対するFG-4592（roxadustat）の効果を評価することを目的としています。マウスでは、腎機能の改善（血液尿素窒素（BUN）、血清クレアチニン（SCR）、およびシスタチンC）および腎臓の形態（Passchiff（Passchiff）によって示されるように、シスプラチン誘発性腎障害を著しく改善した前処理）染色）腎障害分子1（KIM-1）および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）の腎尿細管損傷マーカーの堅牢な遮断に沿って。一方、シスプラチンによって誘発される腎アポトーシスと炎症も、FG-4592処理マウスで著しく減衰しました。上記の保護効果に加えて、FG-4592前処理は、尿細管細胞のHIF-1αとHIF標的遺伝子の発現を強く強くしました。FG-4592だけでは、マウスの腎機能と形態に影響しませんでした。in vitroでは、FG-4592治療はHIF-1αを有意に上方制御し、シスプラチン誘発アポトーシスから尿細管細胞を保護しました。要約すると、FG-4592治療は、おそらくHIFの安定化により、シスプラチン誘発性腎障害を著しく改善しました。したがって、CKD貧血の治療における役割に加えて、FG-4592の臨床使用もAKIに拡張することができます。
Renal hypoxia occurs in acute kidney injury (AKI) of various etiologies. Activation of hypoxia-inducible transcription factor (HIF) has been identified as an important mechanism of cellular adaptation to low oxygen. Preconditional HIF activation protects against AKI, suggesting a new approach in AKI treatment. HIF is degraded under normoxic conditions mediated by oxygen-dependent hydroxylation of specific prolyl residues of the regulative α-subunits by HIF prolyl hydroxylases (PHD). FG-4592 is a novel, orally active, small-molecule HIF PHD inhibitor for the treatment of anemia in patients with chronic kidney disease (CKD). The current study aimed to evaluate the effect of FG-4592 (Roxadustat) on cis-diamminedichloroplatinum (cisplatin)-induced kidney injury. In mice, pretreatment with FG-4592 markedly ameliorated cisplatin-induced kidney injury as shown by the improved renal function (blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Scr), and cystatin C) and kidney morphology (periodic acid-Schiff (PAS) staining) in line with a robust blockade of renal tubular injury markers of kidney injury molecule 1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Meanwhile, the renal apoptosis and inflammation induced by cisplatin were also strikingly attenuated in FG-4592-treated mice. Along with the protective effects shown above, FG-4592 pretreatment strongly enhanced HIF-1α in tubular cells, as well as the expressions of HIF target genes. FG-4592 alone did not affect the renal function and morphology in mice. In vitro, FG-4592 treatment significantly up-regulated HIF-1α and protected the tubular cells against cisplatin-induced apoptosis. In summary, FG-4592 treatment remarkably ameliorated the cisplatin-induced kidney injury possibly through the stabilization of HIF. Thus, besides the role in treating CKD anemia, the clinical use of FG-4592 also could be extended to AKI.
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