ノッチ細胞内ドメインの慢性海馬発現は、血管肥厚を誘導し、グルコースの利用可能性を低下させ、初期のアルツハイマー病のラットモデルの空間記憶障害を悪化させます

進行性の成人期の神経変性障害におけるNotchの特定の役割は、近年解明され始めています。多くの独立した研究では、散発性アルツハイマー病（AD）の後期段階で、患者からの脳の脳のノッチ発現の有意な増加が示されています。ただし、ADの病態生理におけるNotch Canonicalシグナル伝達の活性化の影響は依然としてとらえどころのないものです。この問題をさらに調査するために、生後2か月の野生型（WT）およびhemizgous McGill-R-Thy1-Appラット（Tg（+/-））に、転写活性断片を発現するレンチウイルス粒子（LVP）をCA1に注入しました。ノッチ、細胞内ドメイン（NICD）、（LVP-NICD）、またはコントロールレンチウイルス粒子（LVP-C）として知られるノッチの。TG（+/-）ラットモデルは、本来のアミロイドベータ（Aβ）の蓄積や初期の認知障害など、AD病理の前症候性の側面を捉えています。LVP投与の7か月後、Morris Water Maze Testが実施され、生化学的および組織学的分析のために脳が分離されました。私たちの結果は、LVP-C注入TG（+/-）ラットと比較して、LVP-NICD-の学習障害と空間記憶の悪化を示しました。さらに、免疫組織化学、ELISA多重、ウエスタンブロット、RT-QPCR、および1H-NMR脳脊髄液（CSF）は、NICDの慢性発現が脳微小血管におけるAβの蓄積とともに海馬血管肥厚を促進し、血液液補血の変化を促進することを示しています。バリア（BBB）透過性、およびCSFグルコースレベルの減少。これらの発見は、初期のAβ病理学の存在下で、NICDの発現が微小血管異常の発達に寄与し、BBBでのグルコース輸送を変化させ、空間学習と記憶の早期の低下に影響を与える可能性があることを示唆しています。

The specific roles of Notch in progressive adulthood neurodegenerative disorders have begun to be unraveled in recent years. A number of independent studies have shown significant increases of Notch expression in brains from patients at later stages of sporadic Alzheimer's disease (AD). However, the impact of Notch canonical signaling activation in the pathophysiology of AD is still elusive. To further investigate this issue, 2-month-old wild-type (WT) and hemizygous McGill-R-Thy1-APP rats (Tg(+/-)) were injected in CA1 with lentiviral particles (LVP) expressing the transcriptionally active fragment of Notch, known as Notch Intracellular Domain (NICD), (LVP-NICD), or control lentivirus particles (LVP-C). The Tg(+/-) rat model captures presymptomatic aspects of the AD pathology, including intraneuronal amyloid beta (Aβ) accumulation and early cognitive deficits. Seven months after LVP administration, Morris water maze test was performed, and brains isolated for biochemical and histological analysis. Our results showed a learning impairment and a worsening of spatial memory in LVP-NICD- as compared to LVP-C-injected Tg(+/-) rats. In addition, immuno histochemistry, ELISA multiplex, Western blot, RT-qPCR, and 1H-NMR spectrometry of cerebrospinal fluid (CSF) indicated that chronic expression of NICD promoted hippocampal vessel thickening with accumulation of Aβ in brain microvasculature, alteration of blood-brain barrier (BBB) permeability, and a decrease of CSF glucose levels. These findings suggest that, in the presence of early Aβ pathology, expression of NICD may contribute to the development of microvascular abnormalities, altering glucose transport at the BBB with impact on early decline of spatial learning and memory.