RNA結合タンパク質の喪失は、TIN2 mRNAの転写後調節を通じて細胞の老化を促進します

細胞の老化は、ミトコンドリアによって産生される高レベルの活性酸素種（ROS）によって誘導される可能性があります。ただし、複製老化中にミトコンドリアROSレベルの上昇が生成されるメカニズムはまだ完全には理解されていません。ここでは、複製老化中のRNA結合タンパク質であるヒト抗原R（HUR）の喪失が、テロメアタンパク質TIN2のミトコンドリア局在の強化によりROSレベルの増加につながることを報告します。HuRは、TIN2 mRNAの3 '非翻訳領域に結合します。この関連性は、TIN2 mRNAを不安定化し、その翻訳を減らすことにより、TIN2タンパク質レベルを低下させます。逆に、HURレベルの枯渇はTIN2発現を促進し、TIN2のミトコンドリアターゲティングの増加につながります。TIN2のミトコンドリア局在はROSレベルを増加させ、細胞の老化の誘導と維持に寄与します。我々の発見は、TIN2を介したミトコンドリアROS産生を調節することにより、細胞老化のプロセスを制御する上でのHURの新しい役割の魅力的な証拠を提供し、老化関連の合併症と癌の両方を治療する細胞内ROSレベルを調節するための有用な治療ルートのために。

Cellular senescence can be induced by high levels of reactive oxygen species (ROS) produced by mitochondria. However, the mechanism by which elevated mitochondrial ROS levels are produced during replicative senescence is not yet fully understood. Here, we report that loss of the RNA-binding protein, human antigen R (HuR), during replicative senescence leads to an increase in ROS levels through enhanced mitochondrial localization of the telomeric protein TIN2. HuR binds to the 3' untranslated region of TIN2 mRNA. This association decreases TIN2 protein levels by both destabilizing TIN2 mRNA and reducing its translation. Conversely, depletion of HuR levels enhances TIN2 expression, leading to increased mitochondrial targeting of TIN2. Mitochondrial localization of TIN2 increases ROS levels, which contributes to induction and maintenance of cellular senescence. Our findings provide compelling evidence for a novel role of HuR in controlling the process of cellular senescence by regulating TIN2-mediated mitochondrial ROS production, and for a useful therapeutic route for modulating intracellular ROS levels in treating both aging-related complications and cancer.