STAT3およびNF-κB経路の活性化を抑制することにより、StatticはRANKLを介した破骨細胞形成を阻害します

小分子JAK阻害剤であるトファシチニブは、関節リウマチの炎症を軽減し、骨破壊の進行を阻害するために広く使用されています。JAKの下流のシグナル伝達分子であるSTAT3は、炎症性サイトカインに応答したシグナル伝達の活性化に重要な役割を果たします。したがって、STAT3を標的とすることは、関節リウマチなどの破骨細胞関連疾患を治療するための刺激的な戦略である可能性があります。この研究では、NF-κBリガンド（RANKL）を介した破骨細胞形成の受容体活性化因子に対するSTAT3阻害剤であるStatticの効果を最初に調査しました。馬力は、用量依存的にランクL誘発RAW264.7細胞における破骨細胞の分化と骨吸収を阻害しました。馬鹿げた人はまた、ランクL誘発性酸素酸塩耐性酸ホスファターゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ9、カテプシンK、ランク、腫瘍壊死因子受容体関連因子6、および生殖器関連受容体における腫瘍壊死因子受容体因子6、および腫瘍壊死因子受容体6、および受容体のRANKL誘導アップレギュレーションを抑制しました。さらに、Statticは、より高い用量での細胞増殖と細胞周期の進行に抑制効果を示しました。分子レベルでは、STATL誘発性のSTATLおよびNF-κB経路のRANKL誘発性の活性化を阻害し、MAPKシグナル伝達に大きな影響を与えませんでした。さらに、馬鹿げたものは、破骨細胞関連の転写因子C-FOSおよびNFATC1のRANKL誘発性発現を阻害しました。重要なことに、Statticは卵巣切除によって引き起こされる骨の喪失も防止しました。一緒に、我々のデータは、馬鹿げた誘導STAT3およびNF-κBシグナル伝達を妨害することにより、馬鹿げた骨形成形成と骨の喪失を制限することを確認します。したがって、Statticは、骨粗鬆症や関節リウマチなどの状態に役立つ可能性のある新しいタイプの破骨細胞阻害剤を表しています。

Tofacitinib, a small molecule JAK inhibitor, has been widely used to reduce inflammation and inhibit progression of bone destruction in rheumatoid arthritis. STAT3, a downstream signaling molecule of JAK, plays a key role in the activation of signaling in response to inflammatory cytokines. Thus, targeting STAT3 may be an inspiring strategy for treating osteoclast-related diseases such as rheumatoid arthritis. In this study, we first investigated the effects of Stattic, a STAT3 inhibitor, on receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)-mediated osteoclastogenesis. Stattic inhibited osteoclast differentiation and bone resorption in RANKL-induced RAW264.7 cells in a dose-dependent manner. Stattic also suppressed RANKL-induced upregulation of osteoclast-related genes tartrate-resistant acid phosphatase, matrix metalloproteinase 9, cathepsin K, RANK, tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, and osteoclast-associated receptor in RAW264.7 cells. Moreover, Stattic exhibited an inhibitory effect on cell proliferation and cell cycle progression at higher dosages. At the molecular level, Stattic inhibited RANKL-induced activation of STAT3 and NF-κB pathways, without significantly affecting MAPK signaling. In addition, Stattic inhibited RANKL-induced expression of osteoclast-related transcription factors c-Fos and NFATc1. Importantly, Stattic also prevented bone loss caused by ovariectomy. Together, our data confirm that Stattic restricts osteoclastogenesis and bone loss by disturbing RANKL-induced STAT3 and NF-κB signaling. Thus, Stattic represents a novel type of osteoclast inhibitor that could be useful for conditions such as osteoporosis and rheumatoid arthritis.