KARS関連疾患：新しい表現型としての脳幹および脊髄石灰化を伴う進行性白体脳症と文献のレビュー

背景：KARSは、細胞質とミトコンドリアにおけるTRNA-Lysのアミノアシル化を触媒するリシルトランスリボ核酸（TRNA）シンテターゼをコードします。これまでに11の家族/散発的な患者と16の異なる変異がKARに報告されています。関連する臨床表現型は、早期発症脳症から分離された末梢神経障害または非症候性聴覚障害に至るまでの不均一なものです。最近、筋肉および脳の関与に関連するまたは関連する、主要な脳の関与または心筋症としての白血球脳症を含む追加のプレゼンテーションが報告されています。脳幹と脊髄の石灰化を伴う進行性白血球症は、シングルトンの患者と2人の兄弟で、遺伝的原因の特定なしで、以前に説明されていました。ここでは、バイアレルKARSの変異に関連する新しい重度の表現型について報告し、すでに報告されている他の表現型とともにいくつかの共通点を共有しますが、明確な臨床的および神経画像像で共有します。これまでに公開されたKARS変異患者のレビューについても説明します。 結果：ここで、発達遅延、後天性微小症、痙攣性四重院、てんかん、感覚神経低下、視覚障害、視覚障害、視覚障害、微小球性低色素性貧血、および肝障害の兆候の顕著なイタリア人患者の臨床的、生化学的、および分子的所見を報告します。私たちの患者のMRIパターンは、進行性びまん性白血球脳症と脳幹、脳幹、小脳の白質に及ぶ石灰化を特徴とし、脊髄が関与しました。これら2人の患者に対して実行された遺伝子分析と、同様のMRIパターンで以前に説明された1人の被験者で、3人の被験者すべてのKARの二連変異の存在が明らかになりました。 結論：私たちのレポートでは、特にミトコンドリア障害を示唆する小児期発症疾患において、脳幹および脊髄石灰化を伴う前述の白質脳症の分子基盤を脳幹および脊髄石灰化を拡大する分子基盤を定義します。以前の症例のレビューは、この非常に不均一なエンティティに対する厳格で単条例の遺伝子型/表現型の相関を示唆していません。さらに、私たちの症例は、正常な生化学的アッセイにもかかわらず、ミトコンドリア障害に臨床的に似た症候群における、一般的な脳および脊椎MRイメージングパターンと広範な遺伝的スクリーニングの検索の有用性を確認しています。

BACKGROUND: KARS encodes lysyl- transfer ribonucleic acid (tRNA) synthetase, which catalyzes the aminoacylation of tRNA-Lys in the cytoplasm and mitochondria. Eleven families/sporadic patients and 16 different mutations in KARS have been reported to date. The associated clinical phenotype is heterogeneous ranging from early onset encephalopathy to isolated peripheral neuropathy or nonsyndromic hearing impairment. Recently additional presentations including leukoencephalopathy as predominant cerebral involvement or cardiomyopathy, isolated or associated with muscular and cerebral involvement, have been reported. A progressive Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord calcifications was previously described in a singleton patient and in two siblings, without the identification of the genetic cause. We reported here about a new severe phenotype associated with biallelic KARS mutations and sharing some common points with the other already reported phenotypes, but with a distinct clinical and neuroimaging picture. Review of KARS mutant patients published to date will be also discussed. RESULTS: Herein, we report the clinical, biochemical and molecular findings of 2 unreported Italian patients affected by developmental delay, acquired microcephaly, spastic tetraparesis, epilepsy, sensory-neural hypoacusia, visual impairment, microcytic hypochromic anaemia and signs of hepatic dysfunction. MRI pattern in our patients was characterized by progressive diffuse leukoencephalopathy and calcifications extending in cerebral, brainstem and cerebellar white matter, with spinal cord involvement. Genetic analysis performed on these 2 patients and in one subject previously described with similar MRI pattern revealed the presence of biallelic mutations in KARS in all 3 subjects. CONCLUSIONS: With our report we define the molecular basis of the previously described Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal cord Calcification widening the spectrum of KARS related disorders, particularly in childhood onset disease suggestive for mitochondrial impairment. The review of previous cases does not suggest a strict and univocal genotype/phenotype correlation for this highly heterogeneous entity. Moreover, our cases confirm the usefulness of search for common brain and spine MR imaging pattern and of broad genetic screening, in syndromes clinically resembling mitochondrial disorders in spite of normal biochemical assay.