トリプルネガティブ乳がんの一般的な治療標的としてのCDC25の同定

CDK4/6阻害剤は、RB1欠損細胞ではなく、腫瘍抑制因子RB1を発現する癌細胞に対して効果的であり、RB1損失を標的とする方法の課題を提起します。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、RB1とPTENはTP53とともに頻繁に不活性化されます。プライマリマウスRB/P53-、PTEN/P53-、およびヒトRB1/PTEN/TP53欠損TNBC細胞株にキノム/ホスファターゼ阻害剤スクリーンを実施し、共通の標的としてCDC25ホスファターゼを同定しました。CDC25の薬理学的または遺伝的阻害は、CDK4/6とCDK2阻害の組み合わせに耐性のあるRB1欠損TNBC細胞の成長を抑制しました。CDC25拮抗薬とCDK1、CDK2、またはCDK4/6阻害剤の間でin vitroで最小限の協力が観察されましたが、WEE1阻害との強い相乗効果が明らかでした。長期CDC25阻害後のPI3Kシグナル伝達の増加に従って、CDC25およびPI3K阻害剤は、in vitroおよびXenoTranprantationモデルの両方でTNBCの成長を抑制するために効果的に相乗的になりました。これらの結果は、多様なRB1/PTEN/TP53欠損および耐性のあるTNBCに対するCDC25ベースの療法の開発の理論的根拠を提供します。

CDK4/6 inhibitors are effective against cancer cells expressing the tumor suppressor RB1, but not RB1-deficient cells, posing the challenge of how to target RB1 loss. In triple-negative breast cancer (TNBC), RB1 and PTEN are frequently inactivated together with TP53. We performed kinome/phosphatase inhibitor screens on primary mouse Rb/p53-, Pten/p53-, and human RB1/PTEN/TP53-deficient TNBC cell lines and identified CDC25 phosphatase as a common target. Pharmacological or genetic inhibition of CDC25 suppressed growth of RB1-deficient TNBC cells that are resistant to combined CDK4/6 plus CDK2 inhibition. Minimal cooperation was observed in vitro between CDC25 antagonists and CDK1, CDK2, or CDK4/6 inhibitors, but strong synergy with WEE1 inhibition was apparent. In accordance with increased PI3K signaling following long-term CDC25 inhibition, CDC25 and PI3K inhibitors effectively synergized to suppress TNBC growth both in vitro and in xenotransplantation models. These results provide a rationale for the development of CDC25-based therapies for diverse RB1/PTEN/TP53-deficient and -proficient TNBCs.