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背景：アペリン受容体（APJ）は、内因性ペプチドアペリンによって活性化されたGタンパク質共役受容体（GPCR）です。Apelin-APJシステムは、心血管恒常性の重要な調節因子として浮上しています。最近、強力なベンジミダゾール由来のアペリンペプチド模倣CMF-019は特許を取得しましたが、その合成の包括的な説明と中間体の完全な分光特性評価はありませんでした。 目的：ここでは、修正および改善された合成経路を介したCMF-019の詳細な準備について説明します。 方法：特に、7のベンジミダゾール環は、メチル3-アミノ-4-（ペンタン-3-イルミノ）ベンゾエート（4）の（チオフェン-2-イル）アセチミデート塩の凝縮によって調整されました。対応するエナンチオプアβ-アミノ酸メチルエステルを生成したメチルとの遊離酸8のその後の凝縮（s）-5-メチル-3- {1-（ペンタン-3-イル）-2-（チオフェン-2-イルメチル）-1hbenzo [d]イミダゾール-5-カルボキサミド}ヘキサノ酸（9）。後者のTHF/水でのKOHによる加水分解、それに続いてHPLC浄化により、望ましい製品CMF-019（カリウム塩）が得られました10。 結果と結論：本明細書で報告されているアプローチにより、7つの線形ステップで12％の合計収量で10の準備が可能になります。さらに、高価な指定されたマイクロ波原子炉と高圧のハイドロセーターを適用する必要はありません。したがって、精巧な合成は、生理学的に不可欠なアペリンAPJシステムをさらに調査するために、強力なアゴニスト10の潜在的な入手可能性を提供します。
背景：アペリン受容体（APJ）は、内因性ペプチドアペリンによって活性化されたGタンパク質共役受容体（GPCR）です。Apelin-APJシステムは、心血管恒常性の重要な調節因子として浮上しています。最近、強力なベンジミダゾール由来のアペリンペプチド模倣CMF-019は特許を取得しましたが、その合成の包括的な説明と中間体の完全な分光特性評価はありませんでした。 目的：ここでは、修正および改善された合成経路を介したCMF-019の詳細な準備について説明します。 方法：特に、7のベンジミダゾール環は、メチル3-アミノ-4-（ペンタン-3-イルミノ）ベンゾエート（4）の（チオフェン-2-イル）アセチミデート塩の凝縮によって調整されました。対応するエナンチオプアβ-アミノ酸メチルエステルを生成したメチルとの遊離酸8のその後の凝縮（s）-5-メチル-3- {1-（ペンタン-3-イル）-2-（チオフェン-2-イルメチル）-1hbenzo [d]イミダゾール-5-カルボキサミド}ヘキサノ酸（9）。後者のTHF/水でのKOHによる加水分解、それに続いてHPLC浄化により、望ましい製品CMF-019（カリウム塩）が得られました10。 結果と結論：本明細書で報告されているアプローチにより、7つの線形ステップで12％の合計収量で10の準備が可能になります。さらに、高価な指定されたマイクロ波原子炉と高圧のハイドロセーターを適用する必要はありません。したがって、精巧な合成は、生理学的に不可欠なアペリンAPJシステムをさらに調査するために、強力なアゴニスト10の潜在的な入手可能性を提供します。
BACKGROUND: Apelin receptor (APJ) is a G protein-coupled receptor (GPCR) activated by the endogenous peptide apelin. The apelin-APJ system has emerged as an important regulator of cardiovascular homeostasis. Recently, a potent benzimidazole-derived apelin peptidomimetic, CMF-019, was patented but without a comprehensive description of its synthesis and a complete spectroscopic characterization of the intermediates. OBJECTIVE: Here, a detailed preparation of CMF-019 through a modified and improved synthetic pathway is described. METHOD: In particular, the benzimidazole ring in 7 was tailored by the condensation of methyl 3- amino-4-(pentan-3-ylamino)benzoate (4) with (thiophene-2-yl)acetimidate salt 6. Saponification of 7 and the subsequent condensation of the free acid 8 with the corresponding enantiopure β-amino acid methyl ester generated methyl (S)-5-methyl-3-{1-(pentan-3-yl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)-1Hbenzo[ d]imidazole-5-carboxamido}hexanoate (9). Hydrolysis of the latter with KOH in THF/water, followed by HPLC-purification, afforded the desired product, CMF-019 (potassium salt) 10. RESULTS & CONCLUSION: The approach reported herein enables preparation of 10 at a total yield of 12% over seven linear steps. Additionally, it does not require applying expensive designated microwave reactors and high-pressure hydrogenators. Thus, the elaborate synthesis provides a latent availability of potent agonist 10 for further exploring the physiologically essential apelin-APJ system.
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