NPHP1（ネフロシスチン-1）遺伝子欠失は、成人発症ESRDを引き起こします

背景ネフロノフシス（NPH）は、小児のESRDの最も一般的な遺伝的原因です。ただし、成人発症ESRDにおけるNPHの有病率についてはほとんど知られていない。ネフロシスチン-1をコードするNPHP1遺伝子のホモ接合完全遺伝子削除は、NPHの顕著な原因です。成人発症ESRDにおけるホモ接合NPHP1フル遺伝子欠失を評価することにより、成人のNPHの有病率を決定しました。品質制御の後、中央値のLOG2比とB平行周波数パターンに基づいて、常染色体コピー数のバリアント（欠失など）を決定しました。調査結果は、1つのコホートで独立して検証されました。患者は、18歳以上のRRTの開始として定義された成人発症ESRDがある場合、分析に含まれていました。26（0.5％）は、ホモ接合NPHP1欠失を示しました。この欠失に対してホモ接合性を示すドナーコントロールはありませんでした。ESRD発症時の年齢の中央値は、NPHの患者で30（範囲、18〜61）で、患者の54％が30歳以上の年齢でした。特に、3人（12％）の患者のみがNPHを有すると表現型的に分類されましたが、ほとんどの患者は未知の病因（n = 11; 42％）を持つCKDを持っていると定義されていました。原因の遺伝子は分析されませんでしたが、NPHは成人発症ESRDの比較的頻繁な単源の原因です。患者の88％がNPHと臨床的に診断されていなかったため、成人発症ESRDでの遺伝子検査のより広範な適用が保証される場合があります。

Background Nephronophthisis (NPH) is the most prevalent genetic cause for ESRD in children. However, little is known about the prevalence of NPH in adult-onset ESRD. Homozygous full gene deletions of the NPHP1 gene encoding nephrocystin-1 are a prominent cause of NPH. We determined the prevalence of NPH in adults by assessing homozygous NPHP1 full gene deletions in adult-onset ESRD.Methods Adult renal transplant recipients from five cohorts of the International Genetics and Translational Research in Transplantation Network (iGeneTRAiN) underwent single-nucleotide polymorphism genotyping. After quality control, we determined autosomal copy number variants (such as deletions) on the basis of median log2 ratios and B-allele frequency patterns. The findings were independently validated in one cohort. Patients were included in the analysis if they had adult-onset ESRD, defined as start of RRT at ≥18 years old.Results We included 5606 patients with adult-onset ESRD; 26 (0.5%) showed homozygous NPHP1 deletions. No donor controls showed homozygosity for this deletion. Median age at ESRD onset was 30 (range, 18-61) years old for patients with NPH, with 54% of patients age ≥30 years old. Notably, only three (12%) patients were phenotypically classified as having NPH, whereas most patients were defined as having CKD with unknown etiology (n=11; 42%).Conclusions Considering that other mutation types in NPHP1 or mutations in other NPH-causing genes were not analyzed, NPH is a relatively frequent monogenic cause of adult-onset ESRD. Because 88% of patients had not been clinically diagnosed with NPH, wider application of genetic testing in adult-onset ESRD may be warranted.