ヒト肝臓ミクロソームにおけるシトクロムP450およびUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素活性に対する合成カンナビノイドEAM-2201のin vitro阻害効果

合成カンナビノイドであるEAM-2201は、他の薬物と組み合わせて違法レクリエーション薬として広く乱用されているカンナビノイド受容体の強力なアゴニストです。薬物ドラッグ相互作用の加害者としてのEAM-2201の可能性を評価するために、主要な薬物代謝酵素、シトクロムP450（CYP）およびウリジン5'-ジフスホス - グルクロノシルトランフェラーゼ（UGTS）を使用した液体マイクロソームで評価された液体マイクロソームで評価された、シトクロムP450S（CYP）およびウリジン5'-ジフスホス - グルクロノシルトランスフェラーゼに対するEAM-2201の阻害効果を評価するために（LC-MS/MS）。最大50 µmの用量でのEAM-2201は、8つの主要なヒトCYP（1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6および3A4および3A4）と5つのUGTS（1A1、1A4、1A6、1A6、1A9および2B7）の活性をヒト肝臓微小菌の活性を無視できます。EAM-2201は、CYP2C8触媒アモジアキンN-デエチル化、CYP2C9触媒ジクロフェナク4'-ヒドロキシル化、CYP2C19-カタリス化[S] - メファーニートイン4'-ヒドロシル化およびCYDroxeded-Catalyzed-Catalyzed-Catalyzed-Catalyzed-catalyzed-catalyzed-catalyzedの時間依存性阻害を示しました。1′-hydroxylation with Ki values of 0.54 µM (kinact: 0.0633 min−1), 3.0 µM (kinact: 0.0462 min−1), 3.8 µM (kinact: 0.0264 min−1) and 4.1 µM (kinact: 0.0250 min−1), respectively and competitively inhibited UGT1A3-catalyzed2.4 µmのKI値を持つチェノデオキシコール酸24-アシル - グルクロン酸症。これらのin vitroの結果に基づいて、EAM-2201は、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、UGT1A3の基質と共同投与すると、in vivo薬物動態薬の相互作用をトリガーする可能性があると結論付けています。

EAM-2201, a synthetic cannabinoid, is a potent agonist of the cannabinoid receptors that is widely abused as an illicit recreational drug in combination with other drugs. To evaluate the potential of EAM-2201 as a perpetrator of drug−drug interactions, the inhibitory effects of EAM-2201 on major drug-metabolizing enzymes, cytochrome P450s (CYPs) and uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) were evaluated in pooled human liver microsomes using liquid chromatography−tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). EAM-2201 at doses up to 50 µM negligibly inhibited the activities of eight major human CYPs (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) and five UGTs (1A1, 1A4, 1A6, 1A9 and 2B7) in human liver microsomes. EAM-2201 exhibited time-dependent inhibition of CYP2C8-catalyzed amodiaquine N-deethylation, CYP2C9-catalyzed diclofenac 4′-hydroxylation, CYP2C19-catalyzed [S]-mephenytoin 4′-hydroxylation and CYP3A4-catalyzed midazolam 1′-hydroxylation with Ki values of 0.54 µM (kinact: 0.0633 min−1), 3.0 µM (kinact: 0.0462 min−1), 3.8 µM (kinact: 0.0264 min−1) and 4.1 µM (kinact: 0.0250 min−1), respectively and competitively inhibited UGT1A3-catalyzed chenodeoxycholic acid 24-acyl-glucuronidation, with a Ki value of 2.4 µM. Based on these in vitro results, we conclude that EAM-2201 has the potential to trigger in vivo pharmacokinetic drug interactions when co-administered with substrates of CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 and UGT1A3.