ヤンゴニンは、in vivoおよびin vitroでのファルネソイドX受容体の活性化により、胆汁うっこおよび肝毒性から保護します

胆汁うっこ症は、最終的に肝臓の損傷を引き起こす過剰な毒性胆汁酸の全身および肝内蓄積を伴う臨床症候群です。最近、ファルネソイドX受容体（FXR）アゴニストであるオベチコール酸（OCA）は、胆汁うっ滞肝疾患を治療するためにFDAによって承認されました。現在の研究の目的は、新規FXRアゴニストをスクリーニングし、in vivoおよびin vitroでのヤンゴニンの抗コレスタシス効果を検証することです。2次元仮想スクリーニングの計算戦略を使用して、新しいFXRアゴニストを検索し、二重ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して、ヤンゴニンによるFXR活性化をさらに実証しました。次に、胆汁うっこおよび肝毒性に対するFXR活性化を介したヤンゴニンの肝保護効果をマウスで評価し、細胞内のFXR沈黙を使用して調査しました。ヤンゴニンは、FXRを活性化して、胆汁うっ滞肝障害に対する肝保護効果を発揮することがわかった。胆汁酸と遺伝子分析の動的変化分析により、ヤンゴニンは胆汁酸流出を胆汁に促進し、FXRターゲット遺伝子BSEP、MRP2、およびNTCP発現の調節を介して肝臓の取り込みを減少させたことが明らかになりました。さらに、ヤンゴニンは、CYP7A1 CYP8B1およびSULT2A1を含む胆汁酸の合成と代謝に関与する酵素を調節しました。さらに、ヤンゴニンは肝臓の修復を促進し、肝臓の炎症を抑制しました。しかし、これらの遺伝子とタンパク質の変化、ならびにヤンゴニンによって誘発された改善的肝臓組織学は、in vitroでin vivoでFXRアンタゴニストのググルステロンとFXR siRNAによって廃止されました。ヤンゴニンは、FXR活性化を介して胆汁うっ滞に対する保護効果を生成します。ヤンゴニンは、胆汁うっ滞性肝疾患の予防と治療のための効果的なアプローチである可能性があります。

Cholestasis is a clinical syndrome with systemic and intrahepatic accumulation of excessive toxic bile acids that ultimately cause hepatobiliary injury. Recently obeticholic acid (OCA) which is a farnesoid X receptor (FXR) agonist was approved by FDA to treat cholestatic liver diseases, which provided us a newly therapeutic strategy against cholestasis. The purpose of the current study is to screen novel FXR agonists and verify the anti-cholestasis effect of yangonin in vivo and in vitro. The computational strategy of two-dimensional virtual screening was used to search for new FXR agonists, and dual-luciferase reporter gene assay was used to further demonstrate FXR activation by yangonin. Then, the hepatoprotective effect of yangonin via FXR activation against cholestasis and hepatotoxity was evaluated in mice and was investigated using FXR silence in cells. Yangonin was found to activate FXR to exert hepatoprotective effect against cholestatic liver injury. Dynamic change analysis of bile acids and gene analysis revealed that yangonin promoted bile acid efflux into bile and reduced hepatic uptake via the regulation of FXR-target genes Bsep, Mrp2 and Ntcp expression. Furthermore, yangonin modulated enzymes involved in bile acid synthesis and metabolism including Cyp7a1 Cyp8b1 and Sult2a1. In addition, yangonin promoted liver repair and suppressed liver inflammation. However, the changes in these genes and protein, as well as ameliorative liver histology induced by yangonin were abrogated by FXR antagonist guggulsterone in vivo and FXR siRNA in vitro. Yangonin produces protective effect against cholestasis via FXR activation. Yangonin may be an effective approach for the prevention and treatment for cholestatic liver diseases.