新規N-1フルオロキノロン誘導体の設計、合成、および評価：ジャイラーゼの活性部位チロシンとの結合接触の調査

トポイソメラーゼ - フルオロキノロン-DNA三元複合体の構造研究により、キノロンN-1位置と活性部位チロシンの間に空洞が明らかになりました。N-1位置から延長された陽性または芳香族の部分を有するフルオロキノロン誘導体は、三元複合体のホスホチロシン残基と結合する接触のためにプローブするように設計されました。N-1位置で導入されたアルキルアミン、アルキルフタリミド、およびアルキルフェニル基には、DNAジャイラーゼのスーパーコイル活性の適度な阻害を維持する誘導体が得られましたが、DNAジャイラーゼを毒する能力はありませんでした。したがって、N-1位置での大きな部分および/または長い部分の添加は、三元複合体の形成を破壊し、スーパーコイルを阻害する能力は、鎖切断反応との干渉を通じておそらくあります。2つの誘導体は、ヒトトポイソメラーゼIIの脱飽和活性に抑制効果を持っていることがわかった。

Structural studies of topoisomerase-fluoroquinolone-DNA ternary complexes revealed a cavity between the quinolone N-1 position and the active site tyrosine. Fluoroquinolone derivatives having positively charged or aromatic moieties extended from the N-1 position were designed to probe for binding contacts with the phosphotyrosine residue in ternary complex. While alkylamine, alkylphthalimide, and alkylphenyl groups introduced at the N-1 position afforded derivatives that maintained modest inhibition of the supercoiling activity of DNA gyrase, none retained ability to poison DNA gyrase. Thus, the addition of a large and/or long moiety at the N-1 position disrupts ternary complex formation, and retained ability to inhibit supercoiling is likely through interference with the strand breakage reaction. Two derivatives were found to possess inhibitory effects on the decatenation activity of human topoisomerase II.