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ピロリジジンアルカロイド（PAS）は、世界中の6000を超える植物種で見つかった660を超える二次代謝産物の大規模なグループを構成しています。急性PA中毒は、重度の肝臓損傷を誘発します。致死的な用量への慢性暴露は、累積損傷または癌を引き起こす可能性があります。核内受容体の活性化は、しばしば生体異物誘発性毒性の分子イベントを構成します。しかし、これまでのところ、PAと核内受容体と毒性学的作用モードとしての潜在的な相互作用については何も知られていません。したがって、本研究では、核受容体の包括的なパネル（PPAR、LXRα、RARα、RXRα、FXR、CAR、PXR、ERα/β）のPA依存性活性化を調査しました。最も頻繁に発生するPA構造タイプ（レトロネシン、ヘリオトリジン、オトネシンタイプ、およびモノエステル、オープンチェーンジステル、環状ジステル）をカバーするために、異なるPAを分析しました。調査された核内受容体のほとんどは、テストされたPAの影響を受けませんでした。しかし、PXRで有意な活性化が見つかりました。これは、オープンチェーンディステル、エキミジン、ラシオカルピンによってのみ活性化されました。PASによるモデル標的遺伝子CYP3A4の誘導は、mRNA、タンパク質、および酵素活性レベルで検証されました。結論として、PASによるCYP3A4発現のPXR活性化とPXRを介した誘導は、構造依存性であると思われます。データは、オープンチェーンディステルのみがPXRアゴニストとして作用することを示唆しています。これは、PXRを介した作用モードがPA構造に依存するPAの肝毒性に寄与する可能性があることを意味する可能性があります。
ピロリジジンアルカロイド（PAS）は、世界中の6000を超える植物種で見つかった660を超える二次代謝産物の大規模なグループを構成しています。急性PA中毒は、重度の肝臓損傷を誘発します。致死的な用量への慢性暴露は、累積損傷または癌を引き起こす可能性があります。核内受容体の活性化は、しばしば生体異物誘発性毒性の分子イベントを構成します。しかし、これまでのところ、PAと核内受容体と毒性学的作用モードとしての潜在的な相互作用については何も知られていません。したがって、本研究では、核受容体の包括的なパネル（PPAR、LXRα、RARα、RXRα、FXR、CAR、PXR、ERα/β）のPA依存性活性化を調査しました。最も頻繁に発生するPA構造タイプ（レトロネシン、ヘリオトリジン、オトネシンタイプ、およびモノエステル、オープンチェーンジステル、環状ジステル）をカバーするために、異なるPAを分析しました。調査された核内受容体のほとんどは、テストされたPAの影響を受けませんでした。しかし、PXRで有意な活性化が見つかりました。これは、オープンチェーンディステル、エキミジン、ラシオカルピンによってのみ活性化されました。PASによるモデル標的遺伝子CYP3A4の誘導は、mRNA、タンパク質、および酵素活性レベルで検証されました。結論として、PASによるCYP3A4発現のPXR活性化とPXRを介した誘導は、構造依存性であると思われます。データは、オープンチェーンディステルのみがPXRアゴニストとして作用することを示唆しています。これは、PXRを介した作用モードがPA構造に依存するPAの肝毒性に寄与する可能性があることを意味する可能性があります。
Pyrrolizidine alkaloids (PAs) comprise a large group of more than 660 secondary metabolites found in more than 6000 plant species worldwide. Acute PA intoxication induces severe liver damage. Chronic exposure to sub-lethal doses may cause cumulative damage or cancer. Nuclear receptor activation often constitutes a molecular event for xenobiotic-induced toxicity. However, so far nothing is known about potential interactions of PAs with nuclear receptors as a toxicological mode of action. Thus, in the present study PA-dependent activation of a comprehensive panel of nuclear receptors (PPARs, LXRα, RARα, RXRα, FXR, CAR, PXR, ERα/β) was investigated using GAL4/UAS-based transactivation reporter gene assays. To cover the most frequently occurring PA structure types (retronecine, heliotridine and otonecine type; as well as monoester, open-chain diester and cyclic diester) different PAs were analyzed for interaction with nuclear receptors. Most of the nuclear receptors investigated were not affected by the tested PAs. However, significant activation was found for PXR, which was exclusively activated by the open-chain diesters, echimidine and lasiocarpine. Induction of the model PXR target gene CYP3A4 by PAs was verified at the mRNA, protein and enzyme activity level. In conclusion, PXR activation and PXR-mediated induction of CYP3A4 expression by PAs seem to be structure-dependent. Data suggest that only open-chain diesters act as PXR agonists. This might imply that a PXR-mediated mode of action may contribute to the hepatotoxicity of PAs that is dependent on PA structure.
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