癌におけるDNAミスマッチ修復

マイクロサテライトの不安定性（MSI）は、DNAミスマッチ修復（MMR）欠乏の結果として、短い反復DNA配列および単一ヌクレオチド置換における頻繁な多型に続発するハイパーミューテーター表現型を指します。DNA MMRタンパク質の生殖細胞変異に続発するMSIは、リンチ症候群（LS）の分子指紋ですが、これらの遺伝子のエピジェネティックな不活性化は、散発性MSI腫瘍でより一般的に見られます。MSIは悪性腫瘍全体で異なる周波数で発生しますが、MSIまたはMMR欠乏症を評価するための元の方法は、主にLS関連の癌で開発されています。ここでは、複数の腫瘍タイプにわたってMSIの高感度検出器として浮上している新しいツールの焦点で、MSI/MMR欠乏を検出する現在の方法について説明します。非同義突然変異の高い頻度により、フレームシフトミュート化されたネオアンチゲンの存在により、より堅牢で長期にわたる免疫応答と腫瘍の根絶による強い浸潤を引き起こす可能性があります。最近のFDAの最初の組織学の免疫チェックポイント阻害剤に対する免疫チェックポイント阻害剤に対する承認が承認されたように、耐火性、成人および小児、MMR欠損（DMMR）またはMSI高（MSI-H）腫瘍の承認が示されているように。さらに、MSIの状態が特定の化学療法に対する癌反応/耐性を予測する可能性があることが知られています。ここでは、MSI/DMMR腫瘍の遺伝的および臨床病理学的特徴とがん免疫療法の複雑な相互作用を説明し、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）のMMR状態の予測的および予後的役割に焦点を当て、どのようにして提案を提供するかについて説明します。次の将来、免疫療法のより良い予測マーカーを想像する。

Microsatellite instability (MSI) refers to the hypermutator phenotype secondary to frequent polymorphism in short repetitive DNA sequences and single nucleotide substitution, as consequence of DNA mismatch repair (MMR) deficiency. MSI secondary to germline mutation in DNA MMR proteins is the molecular fingerprint of Lynch syndrome (LS), while epigenetic inactivation of these genes is more commonly found in sporadic MSI tumors. MSI occurs at different frequencies across malignancies, although original methods to assess MSI or MMR deficiency have been developed mostly in LS related cancers. Here we will discuss the current methods to detect MSI/MMR deficiency with a focus of new tools which are emerging as highly sensitive detector for MSI across multiple tumor types. Due to high frequencies of non-synonymous mutations, the presence of frameshift-mutated neoantigens, which can trigger a more robust and long-lasting immune response and strong TIL infiltration with tumor eradication, MSI has emerged as an important predictor of sensitivity for immunotherapy-based strategies, as showed by the recent FDA's first histology agnostic-accelerated approval to immune checkpoint inhibitors for refractory, adult and pediatric, MMR deficient (dMMR) or MSI high (MSI-H) tumors. Moreover, it is known that MSI status may predict cancer response/resistance to certain chemotherapies. Here we will describe the complex interplay between the genetic and clinical-pathological features of MSI/dMMR tumors and the cancer immunotherapy, with a focus on the predictive and prognostic role of MMR status for immune checkpoint inhibitors (ICIs) and providing some suggestions on how to conceive better predictive markers for immunotherapy in the next future.