てんかん関連のリガンド受容体複合体LGI1-ADAM22の構造的基礎

てんかんは、歴史を通じて一般的な脳障害です。てんかん関連のリガンド受容体複合体LGI1-ADAM22は、シナプス伝達を調節し、突然変異と獲得したLGI1自己抗体がヒトのてんかん疾患を引き起こすため、脳興奮性の決定要因として浮上しています。ここでは、ヒトLGI1-ADAM22複合体の結晶構造を報告し、2：2ヘテロテトラマリックアセンブリを明らかにします。LGI1のC末端エピテンプンレピート（EPTP）ドメインの疎水性ポケットは、ADAM22のメタロプロテアーゼ様ドメインに結合します。LGI1のN末端ロイシンリッチリピートとEPTPドメインは、分子間LGI1-LGI1相互作用を媒介します。分泌またはADAM22結合のいずれにも例外的に影響しないLGI1の病原性R474Q変異は、LGI1-LGI1インターフェイスに位置し、in vitroでLGI1-ADAM22複合体の高次アセンブリを破壊し、家族性のマウスモデルのマウスモデルを破壊します。てんかん。これらの研究は、LGI1-ADAM22複合体が正確なシナプス伝達のためのシナプス間機械として機能するという概念を支持しています。

Epilepsy is a common brain disorder throughout history. Epilepsy-related ligand-receptor complex, LGI1-ADAM22, regulates synaptic transmission and has emerged as a determinant of brain excitability, as their mutations and acquired LGI1 autoantibodies cause epileptic disorders in human. Here, we report the crystal structure of human LGI1-ADAM22 complex, revealing a 2:2 heterotetrameric assembly. The hydrophobic pocket of the C-terminal epitempin-repeat (EPTP) domain of LGI1 binds to the metalloprotease-like domain of ADAM22. The N-terminal leucine-rich repeat and EPTP domains of LGI1 mediate the intermolecular LGI1-LGI1 interaction. A pathogenic R474Q mutation of LGI1, which does not exceptionally affect either the secretion or the ADAM22 binding, is located in the LGI1-LGI1 interface and disrupts the higher-order assembly of the LGI1-ADAM22 complex in vitro and in a mouse model for familial epilepsy. These studies support the notion that the LGI1-ADAM22 complex functions as the trans-synaptic machinery for precise synaptic transmission.