4-ヒドロキシピペリジンとその柔軟な3-（アミノ）プロピオキシ類似体は非イミダゾールヒスタミンH₃受容体拮抗薬として：さらなる構造培養関係の調査とin vitroおよびin vivo薬理学的評価

シナプス前ヒスタミンH₃受容体（H₃R）は、それぞれ中枢神経系（CNS）におけるヒスタミンおよび他の神経伝達物質の放出を制御する自己またはヘテロ受容器として作用します。いくつかの神経伝達物質の細胞外レベルは、H₃R拮抗薬によって強化されており、さまざまな神経障害に存在する神経伝達物質の欠陥を補うために、強力で脳に浸透するH₃受容体拮抗薬/逆アゴニストにとって大きな関心があります。N-プロピルペンタン-1-アミンのピペリジニル-4-オキシルおよびベンジル誘導体は、PA = 8.47および7.79を使用してPA = 8.47および7.79を使用していた（jejunum）（jejunum）である（jejunum）（jejunum）の1- [（ベンジルフラン-2-イル）メチル]ピペリジニルおよびベンジル誘導体を示す1- [（ベンジルフラン-2-イル）メチル]を示しました。さらに、4-ヒドロキシピペリジンの3-（メチルアミノ）プロピルキシ鎖を置き換えた後、最初のグループのPA₂値は減少しましたが、2番目のグループでは増加しました。ここでは、4-ヒドロキシピペリジンまたは3-（メチルアミノ）プロパン-1-オールと親油性残基の窒素間の脂肪族鎖の伸長の影響に関するデータを提示します。さらに、この一連の非イミダゾールH₃受容体拮抗薬/逆アゴニスト、すなわちADS-003で最も活性化された化合物は、HEK-293T細胞で一時的に発現する組換えラットおよびヒトヒスタミンH₃受容体に対する親和性について評価されました。ADS-003は、5日間親に与えられた場合、ラットの食物摂取量を減らし、ラット＆rsquoのヒスタミンとノルアドレナリン濃度を変化させることが示されました。参照H₃拮抗薬シプロキシファンと同様の方法と程度の脳。

Presynaptic histamine H₃ receptors (H₃R) act as auto- or heteroreceptors controlling, respectively, the release of histamine and of other neurotransmitters in the central nervous system (CNS). The extracellular levels of several neurotransmitters are enhanced by H₃R antagonists, and there is a great interest for potent, brain-penetrating H₃ receptor antagonists/inverse agonists to compensate for the neurotransmitter deficits present in various neurological disorders. We have shown that 1-[(benzylfuran-2-yl)methyl]piperidinyl-4-oxyl- and benzyl- derivatives of N-propylpentan-1-amines exhibit high in vitro potencies toward the guinea pig H₃ receptor (jejunum), with pA₂ = 8.47 and 7.79, respectively (the reference compound used was thioperamide with pA₂ = 8.67). Furthermore, following the replacement of 4-hydroxypiperidine with a 3-(methylamino)propyloxy chain, the pA₂ value for the first group decreased, whereas it increased for the second group. Here, we present data on the impact of elongating the aliphatic chain between the nitrogen of 4-hydroxypiperidine or 3-(methylamino)propan-1-ol and the lipophilic residue. Additionally, the most active compound in this series of non-imidazole H₃ receptor antagonists/inverse agonists, i.e., ADS-003, was evaluated for its affinity to the recombinant rat and human histamine H₃ receptors transiently expressed in HEK-293T cells. It was shown that ADS-003, given parenterally for 5 days, reduced the food intake of rats, as well as changed histamine and noradrenaline concentrations in the rats’ brain in a manner and degree similar to the reference H₃ antagonist Ciproxifan.