リボシクリブは、薬物動態薬物薬物相互作用の可能性を示しています。ABCB1の基質であり、in vitroでABCB1、ABCG2、CYP450アイソフォームの強力な阻害剤であることを示しています。

Ribociclibは、新しいサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4および6選択的阻害剤であり、最近、進行乳がん治療のブレークスルー療法状態と世界的な承認を得ました。ATP結合カセット（ABC）トランスポーターは、重度の薬物相互作用の部位になり、多剤耐性（MDR）発達のメカニズムになる可能性があります。臨床分野でのリボシクリブの急速な進行に関して、ABCトランスポーターおよびシトクロムP450（CYP）アイソザイムとの相互作用を特定し、確立されたin vitro法を使用してトランスポーターを介したMDRを克服する可能性を評価することを目指しました。我々のデータは、ribcb1基質としてリボシクリブを特定したMdckii-abcb1細胞単層を介したリボシクリブのABCB1阻害剤LY335979感受性の敏感で尖端輸送の加速を示した。抗増殖研究は、親MDCKII細胞株よりもABCG2-またはABCC1発現MDCKII細胞ではABCB1-またはABCC1発現のMDCKII細胞で有意に高いEC50値を実証することにより、この発見をサポートしました。さらに、ヒトCYP発現昆虫ミクロソームにおけるABCB1およびABCG2トランスポーターおよびCYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、およびCYP2C9アイソフォーム活性に対するリボシクリブの有意な阻害効果が観察されました。リボシクリブ誘発ABCB1およびABCG2阻害は、MDCKIIおよびヒトMCF-7乳がん細胞株のドーノルビシンとミトキサントロン耐性をさらに逆転させ、ABCB1またはABCG2発現に影響を与えることなく相乗的な抗増殖効果を示しました。要約すると、我々のデータは、ABCB1が膜を横切るリボシクリブ輸送に影響し、ABCB1およびABCG2トランスポーターおよびCYPアイソフォームを介した薬物薬物相互作用（DDI）のリボシクリブの高い可能性に影響することを示しています。さらに、リボシクリブの有益なMDRを反転させる可能性を示します。これは、新しい抗がん治療戦略でさらに活用される可能性があります。

Ribociclib is a novel cyclin-dependent kinase (CDK) 4 and 6 selective inhibitor that recently gained breakthrough therapy status and global approval for advanced breast cancer treatment. ATP-binding cassette (ABC) transporters may become a site of severe drug interactions and a mechanism of multidrug resistance (MDR) development. With respect to rapid progress of ribociclib in the clinical field, we aimed to identify its interactions with ABC transporters and cytochrome P450 (CYP) isoenzymes and evaluate its potential to overcome transporter-mediated MDR using established in vitro methods. Our data showed accelerated ABCB1 inhibitor LY335979-sensitive, basolateral-to-apical transport of ribociclib across MDCKII-ABCB1 cell monolayers, which identified ribociclib as an ABCB1 substrate. The antiproliferative studies supported this finding by demonstrating significantly higher EC50 value in ABCB1-, but not ABCG2- or ABCC1-expressing MDCKII cells, than in the parent MDCKII cell line. Furthermore, we observed significant inhibitory effects of ribociclib on ABCB1 and ABCG2 transporters and CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, and CYP2C9 isoform activity in human CYP-expressing insect microsomes. The ribociclib-induced ABCB1 and ABCG2 inhibition further reversed daunorubicin and mitoxantrone resistance in MDCKII and human MCF-7 breast carcinoma cell lines, indicating a synergistic antiproliferative effect, without affecting ABCB1 or ABCG2 expression. In summary, our data indicate that ABCB1 affects ribociclib transport across the membranes and the high potential of ribociclib for drug-drug interactions (DDIs) through ABCB1 and ABCG2 transporters and CYP isoforms. Moreover, we demonstrate the beneficial MDR-reversing potential of ribociclib, which could be further exploited in novel anticancer treatment strategies.