多副鼻腔VEGFデコイ受容体は、抗EGFRおよび標的抗血管新生活性を介して優れた抗腫瘍効果を持っています

現在の抗血管内皮成長因子（VEGF）がん療法の制限は、一時的な反応、避けられない再発、およびその不十分な腫瘍標的です。したがって、二重特異的抗体の開発や、異なる経路をターゲットにした併用戦略を含む多面的なアプローチが代替として提案されています。ここでは、VEGFデコイ受容体（VEGF-GRAB）を抗発現成長因子受容体（EGFR）の単一鎖FVに遺伝的に融合することにより、新規多類書類VEGFデコイ受容体、セツキシマブ-VEGF-GRABおよびトラスツズマブ-VEGFグラブを開発しました（EGFR）抗体（セツキシマブおよびトラスツズマブ）。VEGFおよびEGFRファミリー（EGFRまたはHER2）を認識するこれらの多副鼻腔VEGFデコイ受容体は、VEGFとEGFR経路の両方をin vitroで効果的に抑制し、親のVEGF-GRABおよび抗EGFR抗体のレベルと同様のレベルに効果的に抑制しました。さらに、Multi-Paratopic VEGFデコイ受容体のVEGFおよびEGFRファミリーへの同時結合により、in vitroおよびin vivoでのEGFR+腫瘍への特定の局在化が可能になりました。さらに、Cetuximab-vegf-grabおよびトラスツズマブ-vegf-grabは、抗EGFRおよび標的抗血管新生活性を介したEGFR+腫瘍異種移植マウスモデルのVEGF-GRABと比較して、強化された抗腫瘍活性を示しました。これらの結果は、腫瘍標的抗血管新生療法とEGFRファミリーによって媒介される増殖シグナルの効率的な遮断と組み合わせて、多類類のVEGFデコイ受容体が有望な薬剤になる可能性があることを示しています。

Limitation of current anti-Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) cancer therapy is transitory responses, inevitable relapses and its insufficient tumor-targeting. Thus, multifaceted approaches, including the development of bispecific antibodies and combination strategies targeting different pathways have been proposed as an alternative. Here, we developed a novel multi-paratopic VEGF decoy receptor, Cetuximab-VEGF-Grab and Trastuzumab-VEGF-Grab, by genetically fusing VEGF decoy receptor (VEGF-Grab) to a single chain Fv of anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) antibody (Cetuximab and Trastuzumab). These multi-paratopic VEGF decoy receptor, which recognize VEGF and EGFR family (EGFR or HER2), effectively suppressed both VEGF and EGFR pathways in vitro, to levels similar to those of the parental VEGF-Grab and anti-EGFR antibodies. In addition, the concurrent binding of multi-paratopic VEGF decoy receptor to VEGF and EGFR family enabled their specific localization to EGFR + tumor in vitro and in vivo. Furthermore, Cetuximab-VEGF-Grab and Trastuzumab-VEGF-Grab exhibited the enhanced anti-tumor activities compared to VEGF-Grab in EGFR + tumor xenograft mouse model via anti-EGFR and the targeted anti-angiogenic activities. These results indicate that multi-paratopic VEGF decoy receptor can be a promising agent, combining tumor-targeted anti-angiogenic therapy with efficient blockade of proliferative signals mediated by EGFR family.