メタロ-β-ラクタマーゼ阻害の継続的な課題：メカニズムが重要です

メタロ-β-ラクタマーゼ（MBL）は、ほぼすべてのβ-ラクタム含有抗生物質を加水分解および不活性化するため、重大な臨床的問題です。これらの「救命薬」は、利用可能な現代の抗生物質兵器の50％以上を占めています。MBLの世界的な拡散にもかかわらず、MBL阻害剤は臨床試験にまだ現れていません。ほとんどのMBL阻害剤は、活性部位の亜鉛イオンを標的とし、成分複合体形成から金属イオン剥離までメカニズムが異なります。重要なことに、メカニズムの違いは、可逆性、ターゲット選択性、構造活性の関係の解釈の点で薬理学に影響を与える可能性があります。このレビューでは、MBL阻害剤のメカニズムを調査し、将来の治療薬の開発を導く阻害のメカニズムを決定する方法を説明します。

Metallo-β-lactamases (MBLs) are a significant clinical problem because they hydrolyze and inactivate nearly all β-lactam-containing antibiotics. These 'lifesaving drugs' constitute >50% of the available contemporary antibiotic arsenal. Despite the global spread of MBLs, MBL inhibitors have not yet appeared in clinical trials. Most MBL inhibitors target active site zinc ions and vary in mechanism from ternary complex formation to metal ion stripping. Importantly, differences in mechanism can impact pharmacology in terms of reversibility, target selectivity, and structure-activity relationship interpretation. This review surveys the mechanisms of MBL inhibitors and describes methods that determine the mechanism of inhibition to guide development of future therapeutics.