強力なニューラミニダーゼ阻害剤の同定のためのハイフン化3D-QSAR統計モデルドラッグ再利用分析

インフルエンザAウイルスは、ヒトの呼吸器疾患の原因の原因の1つです。インフルエンザウイルスの表面糖タンパク質であるニューラミニダーゼ（NA）は、新しいウイルス粒子の放出に重要な役割を果たし、気道に感染を拡散します。インフルエンザAウイルス感染の有効な薬物標的として長い間認識されてきました。オセルタミビルは、インフルエンザの治療に最適な標準薬として使用されています。しかし、新しい変異を伴う変異体の出現により、強力なNa阻害剤に対する耐性が増加しました。現在の調査では、強力なNA阻害剤を見つけるために、薬物銀行から8621分子のスクリーニングにコンピューター支援の組み合わせ技術を採用しています。SchrödingerSuiteの位相モジュールを使用して、以前に報告された28のカルボシルインフルエンザNA阻害剤とともにオセルタミビルから3次元の薬物球モデルが生成されました。生成されたモデルは、1つの水素結合アクセプター（A）、1つの水素結合ドナー（D）、1つの疎水性グループ（H）、および1つの正に帯電したグループ（P）、ADHPで構成されています。この仮説は、濃縮分析を使用して、その完全性と重要性についてさらに検証されました。その後、原子ベースの3D-QSARモデルは、一般的な薬物型仮説（CPH）を使用して構築されました。開発された3D-QSARモデルは、R2値が0.9866、Q2値は0.7629で統計的に有意であることがわかりました。グライドアルゴリズムを使用して、3段階のドッキングプロセスを使用してさらにスクリーニングが行われました。得られた鉛分子は、QikPropアルゴリズムを使用してその薬物様特性について調べられました。最後に、リード化合物の計算されたPIC50値は、AutoQSARアルゴリズムによって検証されました。全体として、分析の結果は、Lisinopril（DB00722）が現在承認されている薬よりもNAでよりよく結合すると予測されていることを強調しています。さらに、既存のNa阻害剤との結合ジオメトリの立体構造に最適な一致があります。リシノプリルの抗ウイルス活性は文献で報告されていることに注意してください。しかし、我々の論文は、インフルエンザAウイルス感染に対するリシノプリル活性に関する最初の報告です。これらの結果は、抗ウイルス効果の増加を伴う新規NA阻害剤の設計に役立つように想定されています。

The Influenza A virus is one of the principle causes of respiratory illness in human. The surface glycoprotein of the influenza virus, neuraminidase (NA), has a vital role in the release of new viral particle and spreads infection in the respiratory tract. It has been long recognized as a valid drug target for influenza A virus infection. Oseltamivir is used as a standard drug of choice for the treatment of influenza. However, the emergence of mutants with novel mutations has increased the resistance to potent NA inhibitor. In the present investigation, we have employed computer-assisted combinatorial techniques in the screening of 8621 molecules from Drug Bank to find potent NA inhibitors. A three-dimensional pharmacophore model was generated from the previously reported 28 carbocylic influenza NA inhibitors along with oseltamivir using PHASE module of Schrödinger Suite. The model generated consists of one hydrogen bond acceptor (A), one hydrogen bond donors (D), one hydrophobic group (H), and one positively charged group (P), ADHP. The hypothesis was further validated for its integrity and significance using enrichment analysis. Subsequently, an atom-based 3D-QSAR model was built using the common pharmacophore hypothesis (CPH). The developed 3D-QSAR model was found to be statistically significant with R2 value of 0.9866 and Q2 value of 0.7629. Further screening was accomplished using three-stage docking process using the Glide algorithm. The resultant lead molecules were examined for its drug-like properties using the Qikprop algorithm. Finally, the calculated pIC50 values of the lead compounds were validated by the AutoQSAR algorithm. Overall, the results from our analysis highlights that lisinopril (DB00722) is predicted to bind better with NA than currently approved drug. In addition, it has the best match in binding geometry conformations with the existing NA inhibitor. Note that the antiviral activity of lisinopril is reported in the literature. However, our paper is the first report on lisinopril activity against influenza A virus infection. These results are envisioned to help design the novel NA inhibitors with an increased antiviral efficacy.