合成、17α-ヒドロキシラーゼ-C17、20リロイゼ阻害性および5AR還元酵素の新規プレグネノロン誘導体の活性

背景：鉛の薬理学的分子への発達のためのステロイドの可能性は、これらの分子によるさまざまな生物学的プロセスの調節にあり、またこれらがシグナル伝達分子の基本的なクラスであるためです。ステロイドベースの足場は、初期の診断、予防、治療の最近の進歩にもかかわらず、世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼし、1つの臨床的課題であり続けている癌の致命的な疾患を含むさまざまな疾患の治療のための活性医薬品として広く使用されています。死の主要な原因の。したがって、それは、出現した分子的に定義された標的の搾取を通じて、この恐ろしい病気に対する新薬の開発を保証します。 方法：本研究では、前立腺癌の治療の標的としての5α-レダクターゼ（5AR）および17α-ヒドロキシラーゼC17,20リロアーゼの推定阻害剤としての新しいステロイドピラゾリンの効果を調査します。一連の1,5-ジアリルピラゾリンプレグネノロンを合成し、5α-リードゼ阻害活性のためにスクリーニングしました。アナログの合成は多段階であり、全体的な収量が良好で進行します。1,5-浸透したピラゾリニルプレグネノロンの合成の重要なステップは、フェニルヒドラジンの存在下でのベジリジン誘導体（3）のヘテロサイクル化（4）であり、フェニルヒドラゾンの初期形成を介して、緩やかなピラジロイン誘導体を生成するために同時循環を受けます。 結果：合成されたすべてのD-ring 1,5-ジスピュテッドピラゾリニルプレグネノロン誘導体（5a-L）を、前立腺癌細胞阻害、5α-リーダクゼ、および17α-ヒドロキシラーゼC17,20-リアーゼ阻害活性についてスクリーニングしました。5α-レダクターゼ阻害活性のためにスクリーニングされたすべての化合物のうち、化合物5C、5E、5G、5Lが最も活性であることがわかりました。さらに、化合物5Gおよび5Hは、中程度の17α-ヒドロキシラーゼ-C17,20リアーゼ阻害活性を有することがわかった。 結論：一連のDリング1,5-ジスポストゥットピラゾリニルプレグノロン誘導体（5A-L）を合成し、前立腺癌細胞阻害、5A-リードターゼおよび17α-ヒドロキシラーゼ-C17,20-リアーゼ阻害活性についてスクリーニングしました。5α-レダクターゼ阻害活性のためにスクリーニングされたすべての化合物のうち、化合物5C、5E、5G、5Lが最も活性であることがわかったのに対し、化合物5Gおよび5Hは中程度の17α-ヒドロキシラーゼC17,20-リアーゼ阻害活性を持っていることがわかった。

BACKGROUND: The potential of steroids for development into lead pharmacological molecules lies in the regulation of a variety of biological processes by these molecules and also because of these being a fundamental class of signaling molecules. Steroid based scaffolds have been extensively used as active pharmaceutical agents for the treatment of various diseases including the deadly disease of cancer which despite the recent advances in the early diagnosis, prevention and therapy, remains a clinical challenge affecting millions of people world over and is one of the leading causes of death. It thus warrants the development of new drugs against this dreadful disease through exploitation of emerging molecularly defined targets. METHODS: The present study explores the effect of novel steroidal pyrazolines as presumed inhibitors of 5α- reductase (5AR) and 17α-hydroxylase-C17,20-lyase as a target for treatment of prostate cancer. A series of 1,5- diaryl pyrazoline pregnenolones were synthesized and screened for 5α-reductase inhibitory activities. Synthesis of the analogs is multistep and proceeds in good overall yields. The key step in the synthesis of 1,5- disubstituted pyrazolinyl pregnenolones is the heterocyclization of bezylidine derivatives (3) in presence of phenylhydrazines (4) through the initial formation of the phenylhydrazones, which undergo concomitant cyclization to generate the stable pyrazoline derivatives. RESULTS: All the synthesised D-ring 1,5-disubstituted pyrazolinyl pregnenolone derivatives (5a-l) were screened for prostate cancer cell inhibitory, 5α-reductase and 17α-hydroxylase-C17,20-lyase inhibitory activity. Amongst all the compounds screened for their 5α-reductase inhibitory activities, compound 5c, 5e, 5g and 5l were found to be the most active. Further, compounds 5g and 5h were found to have moderate 17α-hydroxylase-C17,20-lyase inhibitory activities. CONCLUSION: A series of D-ring 1,5-disubstituted pyrazolinyl pregnenolone derivatives (5a-l) were synthesized and screened for their prostate cancer cell inhibitory, 5a-reductase and 17α-hydroxylase-C17,20-lyase inhibitory activity. Amongst all the compounds screened for their 5α-reductase inhibitory activities, compound 5c, 5e, 5g and 5l were found to be the most active whereas compounds 5g and 5h were found to have moderate 17α- hydroxylase-C17,20-lyase inhibitory activities.