薬物誘発性胆汁うっこ症：メカニズム、モデル、およびマーカー

背景：薬物誘発性胆汁うっこ症は、薬物候補の進行の危険因子であり、人間に入る前に検出されないと深刻な健康被害をもたらします。胆汁酸（BAS）の肝内蓄積は、薬物誘発性胆汁うっ滞に関連する特徴的な現象を表しています。 方法：このレビューでは、BAを介した毒性メカニズムの複雑さ、臨床モデルと前臨床モデル間の毒性の署名に取り外し、トランスポーター、酵素、核受容体などの異なる「標的」での胆汁酸の影響など、薬物誘発性胆汁うっこ症に関する現在の知識と知識のギャップについて説明します。 結果：生理学的に関連する全体的なin vitroシステムにおける薬物誘発性胆汁うっ滞メカニズムを評価することが重要です。臨床状況に関連する敏感で初期の前臨床バイオマーカーの欠如は、薬物誘発性胆汁うっ滞の適切な検出を複雑にします。薬物誘発性肝障害（DILI）のさまざまなメカニズム間のバイオマーカーシグネチャの有意な重複は、特定のメカニズムの識別を排除します。ヒトで観察された毒性を予測する適切な動物モデルが利用できないことは、臨床薬物誘発性胆汁うっ滞の予測の欠如を追加します。 結論：BAを介した炎症に関する最近の開発は、毒性のトリガーとしての臨床薬物誘発性胆汁うっ滞のメカニズムの理解を大幅に改善しました。胆汁塩塩輸出ポンプ（BSEP）阻害、バイオマーカー、免疫系の関与に加えて、感受性因子に対する洞察の増加が知識のギャップを減少させました。知識の向上は、薬物誘発性の胆汁うっ滞の根底にあるプロセスの全体的な理解を提供する、in vitroモデルの新しいin vitroモデルの開発を支援しています。このレビューでは、薬物誘発性の胆汁うっ滞に関する課題と最近の発展をまとめて、医薬品開発プロセス中に情報に基づいた意思決定のための潜在的な道を進んでいます。

BACKGROUND: Drug-induced cholestasis is a risk factor in the progression of drug candidates, and poses a serious health hazard if not detected before going into a human. Intrahepatic accumulation of Bile Acids (BAs) represents a characteristic phenomenon associated with drug-induced cholestasis. METHODS: This review will discuss the current knowledge and knowledge gaps regarding drug-induced cholestasis, such as complexity of BA-mediated toxicity mechanisms, disconnect in signatures of toxicity between clinical and preclinical models, and the impact of bile acids at different 'targets' such as transporters, enzymes and nuclear receptors. RESULTS: It is important to assess drug-induced cholestasis mechanisms in a physiologically relevant holistic in vitro system. Lack of sensitive and early preclinical biomarkers relevant to the clinical situation, complicates proper detection of drug-induced cholestasis. Significant overlap in biomarker signatures between different mechanisms of Drug-induced Liver Injury (DILI) precludes identification of specific mechanisms. Unavailability of suitable animal models predictive of the toxicity observed in human add to the lack of prediction of clinical drug-induced cholestasis. CONCLUSION: Recent developments regarding BA-mediated inflammation as a trigger for toxicity significantly improved understanding of mechanisms of clinical drug-induced cholestasis. Increased insight into susceptibility factors in addition to Bile Salt Export Pump (BSEP) inhibition, biomarkers and involvement of immune system decreased knowledge gaps. Increased knowledge is assisting the development of the novel in vitro models providing a holistic understanding of processes underlying drug-induced cholestasis. This review summarizes the challenges and recent developments about drug-induced cholestasis with a potential path forward for informed decision-making during the drug development process.