肝臓のシトクロムP450の発現とPXRヒューマン化マウスにおける活性に対するオリドニンの効果

ラブドシアrabescensで見つかった主要なテルペンであるオリドニンは、栄養補助食品または治療薬として広く使用されていますが、CYP450に対するオリドニンの効果はまだ不明でした。Permane X受容体（PXR）は、主要な薬物代謝酵素CYPの重要な調節因子であり、種固有の違いがあることが報告されています。したがって、この研究では、より信頼性の高いモデルPXRヒューマン化マウスを採用して、PXRおよび下流の代謝酵素に対するオリドニンの影響を調査しています。8週齢の雄のPXRヒューマン化マウスを、15日間口頭でオリドニン（0、25、50、100、200 mg/kg）で処理しました。PXRの主要な下流CYPに対するオリドニンの効果は、RT-PCRとHPLC-MS/MSによるmRNAおよび酵素活性レベルの両方で調べられました。一般に、PXRヒューマン化マウスの肝臓で有意な毒性反応はありませんでした。CYPおよびシトクロムP450酸化還元酵素（POR）のmRNA発現は、用量依存的にオリドニン処理で増加しました。CYP2CおよびCYP3Aファミリー触媒活性は、2つの高用量群で有意に増加しました。これらの結果は、オリドニンがCYP2CおよびCYP3Aファミリーの発現と活性化を誘発したことを示しています。これは、潜在的な薬物薬物の相互作用に寄与し、他の臨床薬と共同投与するとリスクがあるようです。

Oridonin, the major terpene found in Rabdosia rubescens, is widely used as dietary supplement or therapeutic drug, while the effects of oridonin on CYP450 were still unclear. The pregnane X receptor (PXR) is an important regulatory factor for major drug metabolism enzyme CYPs, and it has been reported to have species-specific differences. Therefore, this study has employed more reliable models PXR-humanized mouse to investigate the influence of oridonin on PXR and downstream metabolism enzyme. Eight-week-old male PXR-humanized mice were treated with oridonin by orally (0, 25, 50, 100, 200 mg/kg) for 15 d. The effects of oridonin on major downstream CYPs of PXR were examined at both the mRNA and enzyme activity levels by RT-PCR and HPLC-MS/MS. In general, there was no significant toxic reaction in liver of PXR-humanized mice. The mRNA expression of CYPs and cytochrome P450 oxidoreductase (POR) were increased with oridonin treatment in a dose-dependent manner. CYP2c and CYP3a family catalytic activity were increased significantly in two higher doses groups. These results indicate that oridonin induced the expression and activation of CYP2c and CYP3a family, which might contribute to potential drug-drug interactions and appear to be a risk when co-administered with other clinical drugs.