脳虚血は炎症反応を誘発し、AT2受容体ではなく脳AT1を介して媒介されるグルタミン作動性機能の変化

本研究では、世界虚血マウスモデルにおけるテルミサルタン（AT1ブロッカー）および/またはPD123319（AT2ブロッカー）の投与による脳虚血におけるアンジオテンシン（ANG II）受容体遮断薬の効果を調査しました。ATアンタゴニストの神経保護効果は、虚血マウスにおける筋肉調整と脳の血液灌流を監視することで評価されました。遺伝子発現研究（NF-κB、GSK-3β、EAAT-2、AT1およびAT2受容体）およびクレシルバイオレット、GFAP、シナプトフィシン、NSE法を伴う脳領域の染色を実施して、分子メカニズムを理解しました。さらに、脳グルタミン酸、サイトカイン、およびANG IIペプチドレベルを評価し、EAAT-2 mRNA発現との相関を実施しました。我々の結果は、虚血の誘導が脳ANG II、サイトカイン、グルタミン酸レベルを上昇させ、筋肉の調整と脳の血液灌流を減少させることを示しています。NF-κB、GSK-3β、およびAT1の発現は有意に増加しましたが、EAAT-2発現は減少しました。Telmisartan（TM）によるAT1受容体のブロッキングは、脳虚血の有害な反応を逆転させ、ANG II/AT1経路の遮断を示す脳血流を回復しましたが、PD123319（PD）によるAT2受容体の遮断は、虚血性損傷を増加させました。マウスで。PDのこの脆弱な効果は、ANG II/AT1依存性サイトカイン媒介グルタミン酸輸送体（EAAT-2）機能障害を増強することにより起因する可能性があります。興味深いことに、AT1ブロッカーの有益な効果は、虚血性条件で研究されたほとんどのパラメーターでAT2ブロッカーによって著しく拮抗されました。また、AT2受容体の発現は、虚血性誘導時のAT1受容体の発現と比較して有意に増加しました。内因性ANG IIが主にAT2受容体に作用し、それによって独自のmRNA転写を促進することを示します。したがって、虚血状態でのAT2受容体の発現の増加は、治療上の利点のために標的タンパク質として使用できます。

In the present study, we investigated the effects of angiotensin (Ang II) receptor blockers in cerebral ischemia by administration of telmisartan (AT1 blocker) and/or PD123319 (AT2 blocker) in global ischemic mice model. The neuroprotective effect of AT antagonists was evaluated through monitoring muscle co-ordination and cerebral blood perfusion in ischemic mice. Gene expression studies (NF-κB, GSK-3β, EAAT-2, AT1 & AT2 receptors) and staining of brain regions with cresyl violet, GFAP, synaptophysin and NSE methods were carried out in to understand the molecular mechanisms. Further, the brain glutamate, cytokines, and Ang II peptide levels were evaluated and their correlation with EAAT-2 mRNA expression was performed. Our results indicate that the induction of ischemia elevates brain Ang II, cytokines, and glutamate levels and reduced muscle co-ordination and cerebral blood perfusion. The expressions of NF-κB, GSK-3β and AT1 were significantly increased, whereas, EAAT-2 expression was decreased. Blocking of AT1 receptors by telmisartan (TM) reversed the detrimental responses of cerebral ischemia and restored the cerebral blood flow denoting blockade of Ang II/AT1 pathway is beneficial in ischemia, whereas, blockade of AT2 receptors by PD123319 (PD) increased the ischemic injury in mice. This vulnerable effect of PD may be attributed through augmenting the Ang II/AT1 dependent cytokines mediated glutamate transporter (EAAT-2) dysfunction. Interestingly, the beneficial effects of AT1 blocker was remarkably antagonized by AT2 blocker in most of the parameters studied in ischemic conditions. Also, the expression of AT2 receptors was significantly increased compared to that of AT1 receptors upon ischemic induction. It denotes that the endogenous Ang II predominantly acts on AT2 receptor, thereby promoting its own mRNA transcription. Hence, the increased expression of AT2 receptors in ischemic condition could be used as target protein for therapeutic benefit.